新型口服抗凝药引领未来课件

如何让血栓预防更简便？新型口服抗凝药引领未来AlexanderGGTurpieProfessorofMedicineMcMasterUniversityHamiltonHealthSciencesOntario,Canada在研的抗凝药物XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服阿哌沙班（Apixaban）利伐沙班（Rivaroxaban）DU-176bBetrixabanYM150注射磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)达比加群（Dabigatran）前体药物达比加群酯（dabigatranetexilate）在体内完全转化成活性成分达比加群（dabigatran)终末消除半衰期：14–17小时生物利用度：3.5–6.5%与食物之间无相互作用主要通过肾脏清除(80%)Stangieretal.JClinPharmacol2005;Liesenfeldetal.BrJClinPharmacol2006;Stangieretal.BrJClinPharmacol2007达比加群临床研究项目:REVOLUTION

THR/TKR后VTE预防的III期研究手术前夜开始给药*或术后12-24小时#术后1-4小时*或术后6-12#开始依诺肝素40mgQD*OR30mgBID#达比加群酯75/150mgQD最后一剂给药后12小时内进行静脉造影随访12–14周*RE-MODEL和RE-NOVATE#RE-MOBILIZE设计:在修正的ITT人群中进行非劣效性分析R达比加群酯110/220mgQD研究治疗疗程依诺肝素剂量(mg)RE-MODEL膝6-10天40QDRE-NOVATE髋28-35天40QDRE-MOBILIZE膝12-15天30BIDErikssonetalJThrombHaemost2007;ErikssonetalLancet2007;GinsbergetalJArthroplast.DOI:10.1016/j.arth.2008.01.132RE-MODEL,RE-MOBILIZE和RE-NOVATE的荟萃分析:

总VTE和全因死亡WolowaczetalThrombHaemost20090.10.20.5

1

2510依诺肝素更好达比加群酯更好RE-MOBILIZE 188/604 163/643RE-MODEL 183/503 193/512RE-NOVATE 53/880 60/897研究或

亚类达比加群酯

220mgQDn/N

依诺肝素n/N

RR[95%CI]1.23[1.03,1.47]0.97[0.82,1.13]0.90[0.63,1.29]随机疗效分析（RandomEffectsAnalysis）Total(95%CI) 1987 2052总体疗效检验(testforoveralleffect):Z=0.47(P=0.64)1.05[0.87,1.26]

RRRE-MODEL,RE-MOBILIZE和RE-NOVATE的荟萃分析:

重大VTE

和VTE相关死亡0.10.20.5

1

2510依诺肝素更好达比加群酯更好RE-MOBILIZE 21/618 15/668RE-MODEL 13/506 18/511RE-NOVATE 28/909 36/9171.51[0.79,2.91]0.73[0.36,1.47]0.78[0.48,1.27]总体事件:62(达比加群酯),69(依诺肝素)不均一性试验:Chi2=3.06,df=2(P=0.22),I2=34.7%随机疗效分析（RandomEffectsAnalysis）总体(95%CI) 2033 2096总体疗效试验（Testforoveralleffect）:Z=0.30(P=0.76)0.94[0.61,1.44]研究或亚类达比加群酯

220mgQDn/N

依诺肝素n/N

RR[95%CI]

RRWolowaczetalThrombHaemost2009RE-MODEL,RE-MOBILIZE和RE-NOVATE荟萃分析:

大出血事件0.10.20.5

1

2510依诺肝素更好达比加群酯更好RE-MOBILIZE 5/857 12/868RE-MODEL 10/679 9/694RE-NOVATE 23/1146 18/11540.42[0.15,1.19]1.14[0.46,2.78]1.29[0.70,2.37]总体事件:38(达比加群酯),39(依诺肝素)不均一性试验:Chi2=3.39,df=2(P=0.18),I2=40.9%随机效果分析（RandomEffectsAnalysis）总体(95%CI) 2682 2716总体效果试验（Testforoveralleffect):Z=0.19(P=0.85)0.94[0.51,1.75]研究或亚类

达比加群酯

220mgQDn/N

依诺肝素n/N

RR[95%CI]

RRWolowaczetalThrombHaemost2009利伐沙班:口服直接Xa因子抑制剂可预测的药理学性质生物利用度高（＞80%）药物－药物之间相互作用小固定剂量肝肾双通道排泄（60:40）无需监测Perzbornetal.2005;Kubitzaetal.2005;2006;2007;Roehrigetal,2005

利伐沙班RECORD研究

骨科大手术后VTE预防利伐沙班10mg一天一次相同的研究设计和疗效、安全性终点相同的、独立的、盲态的裁定委员会>12,500患者膝关节置换利伐沙班10mgod

10–14天

vs

依诺肝素40mgod

10–14天N=2,531髋关节置换利伐沙班10mgod

5周vs

依诺肝素40mgod

5周N=4,541髋关节置换利伐沙班10mgod

5周vs

依诺肝素40mgod10–14天，接着口服安慰剂N=2,509膝关节置换利伐沙班10mgod

10–14天vs

依诺肝素30mgbid

10-14天N=3,148依诺肝素利伐沙班10mgQDRECORD:利伐沙班用于髋膝关节置换术后VTE预防的III期临床研究研究疗程(周)依诺肝素剂量(mg)利伐沙班依诺肝素RECORD1髋5540QDRECORD2髋52‡40QDRECORD3膝2240QDRECORD4膝2230BID必须行双侧静脉造影R手术随访6–8hourspost-surgery第1天静脉造影前一天最后一剂给药*RECORD1,2and3#RECORD4术后12–24小时‡

随后口服安慰剂3周手术前晚*或术后12–24小时#Erikssonetal.NewEnglJMed2008;Kakkaretal.Lancet2008;Lassenetal.NewEnglJMed2008;TurpieEFORT2008设计: RECORD1,3,and4 在按方案分析人群中进行非劣效性分析

在修正的意向治疗人群中进行优效性分析 RECORD2 在修正的意向治疗人群中进行优效性分析RECORD3RECORD4RECORD1主要疗效终点:总VTE或全因死亡(髋)(膝)RRR=49%ARD=–9.2%(–12.4,–5.9)p<0.001Rivaroxaban（利伐沙班）Enoxaparin（依诺肝素）RRR=31%ARD=–3.19%(–5.67,–0.71)p<0.012

RRR=78%ARD=–7.3%(–9.4,–5.2)p<0.0001相对危险度下降（RRR）基于原始发生率计算绝对危险度差异(ARD)(95%CI)Lassenetal.NewEnglJMed2008;TurpieEFORT

2008Kakkaretal.Lancet2008;Erikssonetal.NewEnglJMed2008RECORD2RRR=70%ARD=–2.6%(–3.7,–1.5)p<0.001RECORD2:主要疗效终点

总VTE(总体)总VTE(中国)发生率(%)发生率(%)RRR=79%

ARD=–7.3%(–9.4,–5.2)

p<0.001RRR=94%

ARD=–12.3%

(–18.1,–6.3)

p<0.0019.3%2.0%13.1%0.8%短期疗程依诺肝素＋安慰剂

81/869

延长疗程利伐沙班

17/864

短期疗程依诺肝素＋安慰剂

16/122

延长疗程利伐沙班

1/121ARD(with95%CI);mITTpopulation,n=1,733Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–39BayerMedicalResearchReport-00323v1-4,2007ARD(with95%CI);mITTpopulation,n=243RECORD3:主要疗效终点发生率(%)依诺肝素

40mg一日一次

166/878利伐沙班

10mg一日一次

79/824总VTE(全体)发生率(%)依诺肝素40mg一日一次

16/66利伐沙班

10mg一日一次

8/63总VTE(中国)*相对危险度下降基于原始发生率计算;

#绝对权重危险度差异(with95%CI);mITTpopulation,totaln=1,702,Chinan=129Lassenetal.,NEnglJMed2008;358:2776–2785;BayerMedicalResearchReport-00322,2007

24.2%12.7%18.9%9.6%RRR*=49%ARD#=–9.2%(–12.4,–5.9)

p<0.001RRR*=48%

ARD#=–8.6%

(–21.0,3.82)

p=0.175RECORD3RECORD4RECORD2RECORD1所有研究中p=NSRECORD研究中大出血事件发生率Rivaroxaban（利伐沙班）Enoxaparin（依诺肝素）Erikssonetal.NewEnglJMed2008;Kakkaretal.Lancet2008;Lassenetal.NewEnglJMed2008;TurpieEFORT2008RECORD2:出血事件治疗期间出血事件;*大出血事件包括不止一个亚类;#手术部位以外的出血;‡由过度伤口血肿和手术部位出血组成;安全性分析人群,总体

n=2,457,中国n=316n(%)

短期疗程依诺肝素+安慰剂

总体

中国(n=1,229)(n=156)延长疗程利伐沙班总体中国(n=1,228)(n=160)大出血事件*1(<0.1%)

01(<0.1%)0

致命0

00

0

非大出血事件*67(5.5%)

080(6.5%)7(4.4%)

临床相关的非大出血事件33(2.7%)

0

40(3.3%)3(1.9%)–牙龈出血

(>5min)

1(<0.1%)

0

1(<0.1%)

1(0.6%)–肉眼血尿

4(0.3%)

0

6(0.5%)1(0.6%)–出血性伤口并发症‡

21(1.7%)

0

20(1.6%)1(0.6%)Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–39;BayerMedicalResearchReport-00234and-00323,2007RECORD3:出血事件

n(%)依诺肝素

40mgod

总体

中国(n=1,239)(n=78)利伐沙班10mgod

总体

中国(n=1,220)(n=75)

大出血事件*6(0.5%)07(0.6%)0致命0

0

非大出血事件54(4.4%)4(5.1%)53(4.3%)2(2.7%)

临床相关的非大出血事件28(2.3%)2(2.6%)33(2.7%)1(1.3%)–出血性伤口并发症§24(1.9%)1(1.3%)25(2.0%)0–肉眼血尿1(0.1%)1(1.3%)

2(0.2%)0–咯血

00

3(0.2%)1(1.3%)治疗期间出血事件;*大出血事件包括不止一个亚类;§由过度伤口血肿和手术部位出血组成;安全性分析人群,总体n=2,459,中国n=153Lassenetal.,NEnglJMed2008;358:2776–2785;BayerMedicalResearchReport-00218and-00322,2007