药物制剂的稳定性

药物制剂的稳定性张烜北京大学药剂教研室药物制剂的稳定性

第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三节制剂中药物的化学降解途径第四节影响药物制剂降解的因素第五节药物稳定性试验方法第一节概述有效性安全性稳定性可接受性药物制剂的基本要求一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义指制剂中药物的化学稳定性稳定性结构变化药效安全？一、研究药物制剂稳定性的意义制剂生产已进入机械化生产若产品稳定性出现问题则会造成巨大的损失一、研究药物制剂稳定性的意义新药研究原料药制剂稳定性研究提供 申报资料一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂稳定性的问题存在于：各个剂型制剂之中溶液状态下，各种反应加速；注射剂直接注入人体，若产生有毒性物质，则影响更大。液体制剂以及注射剂表现的更为严重二、药物制剂稳定性研究的范围物理化学生物学稳定性二、药物制剂稳定性研究的范围

制剂外观的变化，如液体制剂的色泽、沉降等

药物本身的反应，出现结构的变化对含量、杂质的影响

制剂受微生物、细菌等的污染，如染菌物理稳定性化学稳定性生物学稳定性第二节药物稳定性的化学动力学基础研究药物稳定性基本方法和原理的基础化学动力学以单位时间内浓度的变化（速度）作为评价的依据以确定的反应方程进行描述，一、反应级数基本方程C：反应物浓度k：反应速度常数n：反应级数一、反应级数零级方程一级（伪一级）方程t0.9，降解10%药物所需要的时间一、反应级数几个重要的概念t1/2：半衰期，反应物消耗一半所需要的时间描述药物降解速度的重要指标一、反应级数t0.9零级反应一级反应二、Arrhenius经验公式Arrhenius经验公式是描述：反应速度常数与温度之间的关系第三节制剂中药物的化学降解途径水解

氧化常见的降解途径主要有：其次：异构化（光、几何异构化）聚合脱羧

一、水解1、酯类药物

广义酸碱催化水解反应盐酸普鲁卡因2、酰胺类药物

氯霉素青霉素和头孢菌素巴比妥类3、其它类药物酯生成酸+醇酰胺生成酸+胺二、氧化存在电子得失现象主要有：酚类药物烯醇类药物含有酚羟基的药物，肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠含有烯醇基，如Vc三、其它反应光学异构化1、异构化几何异构化外消旋化作用左旋、右旋、消旋差向异构化存在多个不对称碳原子基团发生异构化反式和顺式几何异构化三、其它反应聚合多个分子结合在一起形成复杂分子的过程，一般生成聚合物，如，氨苄西林脱羧脱羧，形成氨基酚如，氨基水杨酸钠

第四节影响药物制剂降解的因素影响药物制剂降解的因素有：

处方因素外界因素一、处方因素

对药物稳定性的影响和解决方法

处方因素，

制剂中除主药以外所有的添加物及其所产生的影响。如：溶液剂中的pH，溶剂，离子强度等。

一、处方因素对绝大多数药物溶液而言，pH均影响药物的稳定性，研究寻找出稳定的pH值，即选择不同的pH进行考察，找出在该pH下药物溶液最稳定（一）、pH的影响一、处方因素广义酸碱，主要针对缓冲盐，如：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐研究方法同上（二）、广义酸碱催化的影响一、处方因素溶剂，主要针对非水溶剂，如：乙醇、丙二醇、甘油等研究方法同上（三）、溶剂的影响一、处方因素离子强度，主要针对电解质、缓冲盐、抗氧剂等盐，如：氯化钠、醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐研究方法同上（四）、离子强度的影响一、处方因素赋形剂的种类赋形剂的规格（五）、其它赋形剂的影响二、外界因素

对药物制剂稳定性的影响和解决方法外界因素

温度光线空气（氧）湿度和水分包装材料二、外界因素考察温度对稳定性的影响（一）、温度的影响主要考虑何时需要温度：溶解乳化灭菌保存二、外界因素考察光线对稳定性的影响（二）、光线的影响主要考虑何时需要见光：制备检查保存包装二、外界因素考察空气（氧）对稳定性的影响（三）、空气（氧）的影响主要考虑如何除氧：溶液空气包装加入适量抗氧剂二、外界因素考察金属离子对稳定性的影响（四）、金属离子（非处方中加入）的影响考虑带入金属离子的步骤：原辅料、溶剂中容器、用具中考虑添加金属离子络合剂EDTA-Na二、外界因素考察湿度和水份对稳定性的影响（五）、湿度和水份的影响主要针对固体制剂，考虑原辅料、空气中采用：干燥、密闭包装等二、外界因素考察包装材料对稳定性的影响（六）、包装材料的影响包装是改善制剂稳定性的重要方法，如避光、密闭等需从：美观、经济、稳定等方面考察包装材料的使用三、其它方法（二）、改变药物（一）、改变剂型1、液体制剂固体制剂2、微囊、包合物保护3、改变制备工艺合成原料药物成盐第五节药物稳定性试验方法药物稳定性的试验方法影响因素试验加速试验长期留样试验一批样品一定规模去包装三批样品一定规模带包装三批样品一定规模带包装一、影响因素试验

通过高温、高湿、强光等强烈条件考察药物（原料）和制剂的稳定情况

评价因素对药物稳定性的影响为制备、包装、贮存提供依据在影响因素试验中，均采用去包装进行影响因素试验为新药申报工作所要求影响因素试验(强化试验stresstesting)一、影响因素试验3、光照试验1、高温试验2、高湿试验一、影响因素试验

将供试品一批于60℃条件下放置，于第5、10天取样测定，与0天的结果相比较。1、高温试验若出现明显变化，如含量下降5%将供试品于40℃条件下放置，进行实验若无变化，不再进行40℃条件下的实验一、影响因素试验

将供试品一批于：25℃、相对湿度为（75±5）%及（90±5）%条件下放置10天，于第5、10天取样测定，与0天的结果相比较。注意外观、吸湿的变化。2、高湿度试验一、影响因素试验

将供试品一批放置于照度为4500±500lx条件下于第5、10天取样测定，与0天的结果相比较。注意外观、颜色的变化。3、光照高温试验二、加速试验

在超常条件下进行的其目的是通过加速药物的化学或物理变化，来预测药物的稳定性为在短期时间内对药物的稳定性进行预测具有一定的实用性和可操作性加速试验为新药申报工作所要求加速试验(acceleratedtesting)二、加速试验

基本要求：供试品样品三批按照（模拟）市售包装条件：温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%

放置六个月每个月取样（0、1、2、3、6），进行测定三个月资料用于申报临床六个月资料用于申报生产

二、加速试验

若出现不合格，则降低标准继续放样考察：条件：

温度（30±2）℃，

相对湿度（60±5）%再次进行

二、加速试验

对于温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4-8℃）保存可在低温条件：

温度（25±2）℃

相对湿度（60±5）%的条件下进行时间为6个月二、加速试验

对于乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒直接采用：

温度（30±2）℃

相对湿度（60±5）%的条件下进行时间为6个月二、加速试验

采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等可不要求相对湿度二、加速试验

对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如PVC软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等加速试验：应在25℃±2℃、RH20％±5％的条件下进行。二、加速试验

所有具体要求见有关药品申报的最新有关规定对于加速试验稳定的样品，可预测其有效期为2年三、长期试验

长期试验（long-termtesting，留样观察试验）：是在接近药品实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物有效期提供依据（实际的依据）。为新药申报工作所要求基本要求：

供试品样品三批按照（模拟）市售包装条件：温度（25±2）℃，相对湿度（60±10）%

共放置36个月取样时间（0、3、6、9、12、18、24、36）

6个月资料用于申报临床

12个月资料用于申报生产三、长期试验

对于温度特别敏感的药物，可在低温条件：

温度（6±2）℃

相对湿度（60±5）%的条件下进行其它同上四、稳定性重点考察项目按照原料药、各个剂型分类见教材p355五、有效期统计处理对实际数据的波动性进行合理解释以实测值±95%置信区间（z）=90%的时间来预测有效期五、有效期统计处理首先求算：95%置信区间的z值公式：y为实际测定的含量x为时间五、有效期统计处理公式：Sy为实际测定的含量x为时间其中通过t表，P=0.05，自由度为N-2时，t值。其中其中自由度，实验点五、有效期统计处理y为实际测定的含量x为时间公式：其中Q：y（含量）的离差平方和xy离差乘积之和含量（y）-时间（x）回归直线的斜率五、有效期统计处理X为时间点：给定时间自变量时间数据的平均值各个时间数据其中自由度，实验点五、有效期统计处理其次求算：y’+z和y’-zy’为按照含量与时间的回归方程y’=a+bx逐一计算以时间(x)分别对：y’、y’+z和y’-z进行回归根据时间(x)对y’-z回归方程中，y’-z=90%计算时间（x），为预测有效期再通过z值分别计算：y’+z和y’-z六、经典恒温法以Arrhenius为理论基础计算K25计算其t0.9，作为预测有效期六、经典恒温法欲求计算K25时的t0.9需通过K1、K2、K3、K4…T1、T2、T3、T4….恒定温度T1下，lgc-t（时间）的斜率求算K1需通过六、经典恒温法实验方案计算K25t0.9以不同恒定温度T1、T2、T3、T4….，分别以lgc-t（时间）求算斜率得K1、K2、K3、K4…回顾药物制剂的稳定性

第一节概述第二节药物稳定性