中的海洋生物课件

海洋药物化学

药物化学海洋药物化学研究结构修饰研究概况活性成分结构分析分离纯化海洋药物研究概况

海洋资源丰富，是药用活性产物的宝库据报道,地球上的物种约有80%(50万种)生活在水中,其中除了我们所熟悉的鱼、虾、贝类外,仅较低等的海洋生物物种就达近20万种,海生植物也有约2万多种，海洋生物为陆地上的5～10倍。海洋环境特殊，是特殊活性产物的宝库海洋环境（高盐、高压、缺氧、缺少阳光等）中的海洋生物，在其生长和代谢过程中，产生并积累了大量具有特殊化学结构并具有特殊生理活性和功能的物质，是开发新型海洋药物和功能食品的重要资源。公元前1600年，地中海居民从海螺种分离得到一种化学物质Tyrian，开始了第一次对海洋天然产物的研究早在公元前的《尔雅》就有关于蟹、鱼、藻类用作治病药物的记载；药物专著《神农本草经》记载药物365种；《本草纲目》中记载药物1900种，来源于海洋湖沼生物的药物就有200多种。海洋药物研究历史海洋天然产物（药物研究）真正开始于19世纪末20世纪初20世纪60年代末开始，海洋天然产物、药物研究出现了第一个研究高潮20世纪80年代后，核磁和质谱技术的发展将海洋天然产物（药物）的研究推上了另一个高潮海洋药物研究历史我国的海洋天然产物研究起始于上世纪70年代，至今已有30多年的历史上世纪90年代以后，海洋天然产物的研究获得了迅猛发展迄今已研究的海洋生物估计约有500多种，申请获得的发明专利约50余件，并有多种海洋药物获得新药证书或进入临床研究

海洋药物研究历史据统计，1998~2008年，国际上共有592个具有抗肿瘤活性、666个具有其他活性（抗菌、抗病毒、抗凝血、抗炎、抗虫等活性，以及作用于心血管、内分泌、免疫和神经系统等）的海洋活性化合物正在进行药性评价后者临床前研究。（/)

海洋药物研究成果迄今为止，我国科学家已经发现约3000个海洋小分子活性化合物和近300个糖（寡糖）类化合物，在国际天然产物库中占有重要位置。据权威杂志NaturalProductReport分析，目前中国平均每年从海洋生物中发现200多个新化合物，是该领域世界发展最迅速的国家。

海洋药物研究成果国外研究海洋药物的机构及投资金额美国:美国国家研究委员会(NationalResearchCouncil)和国立癌症研究所(NationalCancerInstitute)每年用于海洋药物开发研究的经费各为5000多万美元;日本:日本海洋生物技术研究院(JapaneseMarineBiotechnologyInstitute)及日本海洋科学和技术中(JapanMarineScienceandTechnologyCenter)每年用于海洋药物开发研究的经费约为1亿多美元。国外研究海洋药物的机构及投资金额欧共体:海洋科学和技术(MarineSciencesandTechnology,简称MAST)计划每年用于海洋药物开发研究的经费约为1亿多美元。海洋生物采集、鉴定,海洋生物学、生态学研究及样品数据库的建立

1.荷兰阿姆斯特丹大学系统和种群生物学研究所,首席科学家为R.vanSoest教授。2.英国苏格兰海洋科学协会无脊椎动物表面生物学研究室,首席科学家为J.DouglasMcKenzie教授。3.葡萄牙里斯本大学海洋研究所,首席科学家为L.Saldanha教授。4.新卡里多尼亚发展合作科学研究所,首席科学家为C.Debitus教授。5.西班牙科学院海洋科学研究中心,首席科学家为J.Uriz教授。6.西班牙奥维多大学生物系,首席科学家J.Ortea教授。生物活性筛选及化合物数据库建立

意大利马里奥纳利药理研究所,首席科学家为M.D.Incalci教授。荷兰欧洲癌症研究与治疗中心,首席科学家为RolandE.C.Henrar教授。3.PharmaMar公司美国分公司,首席科学家为G.Faircloth教授。

海洋微生物的分离、鉴定及发酵培养

英国苏格兰海洋科学协会无脊椎动物表面生物学研究室,首席科学家为J.DouglasMcKenzie教授。新卡里多尼亚发展合作科学研究所,首席科学家为C.Debitus教授。丹麦歌本哈根大学海洋化学研究所,首席科学家为C.Christophersen教授。

海洋天然产物的提取、分离、结构鉴定

意大利科学院海洋生物活性分子化学研究所,首席科学家为G.Cimino教授。意大利那不勒斯大学药学院,首席科学家为L.Minale教授。比利时布鲁塞尔大学生物有机化学研究所,首席科学家为J.C.Braeckman教授。法国国家自然历史博物馆化学研究实验室,首席科学家为M.Guyot教授。

海洋天然产物的提取、分离、结构鉴定

5.西班牙圣地亚哥大学有机化学系,首席科学家为R.Riquera教授。6.西班牙拉古那大学生物有机化学研究所,首席科学家为M.Norte教授。7.丹麦哥本哈根大学海洋化学研究所,首席科学家为C.Christophersen教授。8.西班牙卡地兹大学有机化学系,首席科学家为J.Salva教授。海洋药物研究成果批准上市的海洋药物：FDA美国食品药品监管局（6个）Cytarabine，注射用阿糖胞苷，(Cytosar-U,赛德萨，治疗各类急性白血病，非何杰金氏淋巴瘤，骨髓移植预处理，白血病脑转移。)（depocyt，用于治疗一种致命性的淋巴瘤综合征——肿瘤性脑膜炎，FDA于2007年4月20日批准Enzon制药公司生产可以用于淋巴瘤脑膜炎病人的临床治疗。）2.Vidarabine，（阿糖商品名Vira-A），具有广泛的抗疱疹病毒和嗜肝DNA腺苷病毒的作用。海洋药物研究成果3.Ziconotide,Prialt齐考诺肽由Elan公司研制,2005年1月首次在美国上市,2005年2月获欧盟许可。适用于需要鞘内治疗且对其他镇痛治疗。4.EribulinMesylate,E7389(Halaven)用于乳腺癌治疗。5.Omega-3-acidethylesters(Lovaza,鱼油脂类调节剂，葛兰素史克研发，用于降低高甘油三酯症。海洋药物研究成果6.Brentuximabvedotin,SGN-35(Adcetris),商品名为Adcetris的brentuximabvedotin是西雅图遗传（SeattleGenetics）研发的一种新型靶向抗体-药物偶联物（ADC）,用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。EMEA欧洲药品管理局（1个）Trabectedin(Yondelis)海洋来源的生物碱，治疗卵巢癌海洋药物研究成果药品名称商品名获批日期来源化学特征分子靶点适应症研发机构阿糖胞苷Cytosar-U1969.06海绵核苷DNA聚合物白血病Bedfoed,Enzon阿糖腺苷Vira-A1976.11海绵核苷病毒DNA聚合物疱疹病毒KingPharm齐考诺肽Prialt2004.11芋螺肽类N型钙离子通道慢性顽固性疼痛ElanOmega-3脂肪酸乙酯Lovaza2004.11海鱼Omega-3脂肪酸甘油三酯合成酶高甘油三酯血症GlaxoSmithKline甲磺酸艾日布林Halaven2010.11海绵大环内酯微管乳腺癌ElsalInc.西贝替定Yondelis2008.09海鞘生物碱DNA小沟卵巢癌Pharmamar阿特赛西斯Adcetris2011.08海兔

ADC(海兔抑素E)CD30+微管霍奇金淋巴瘤SeattleGenetics近年批准的5个海洋药物的销售额药品名称商品名销售额（亿美元）/年份Omega-3脂肪酸乙酯Lovaza20/2010齐考诺肽Prialt20/2010西贝替定Yondelis12/2010甲磺酸艾日布林Halaven2.15(/2010.11-2010.12)10/2011阿特赛西斯Adcetris4(/2011.08-2011.10)10/2011处于临床研究的海洋药物PhaseIIITrabectedin(YondelisforUSapproval)（海鞘卵巢癌）Plitidepsin(Aplidin)链霉菌抗生素Soblidotin(TZT-1027)-discontinued（软体动物，抗肿瘤）处于临床研究的海洋药物PhaseIIDMXBA(GTS-21)治疗老年痴呆（由海洋纽形动物类两孔纽虫分泌的毒素新烟碱与2,4二甲氧苯甲醛缩合而成）Plinabulin(NPI-2358)（微管蛋白聚合抑制剂）Elisidepsin(IrvalecPM02734)（海洋软体动物，环缩酚肽）PM00104(Zalypsis)（海绵宫颈癌）Squalamine（鲨鱼血管生成抑制剂）ILX-651(第3代dolastatins15的类似物,微管蛋白聚合抑制剂）处于临床研究的海洋药物PhaseI世界海洋药物发展趋势上市的小分子药物采用了化学合成产品，或者结构修饰优化的产品单抗-药物偶联物成为海洋药物发展的一个重要方向出现了专业从事海洋药物研发的公司，国际著名制药企业也进行海洋药物研发多个海洋药物在临床研究过程中被放弃中国海洋药物的应用《黄帝内经》乌贼骨辅以鲍鱼汁治疗血枯《神农本草》、《本草纲目》、《本草纲目拾遗》收录海洋药物110种《全国中草药汇编》收录海洋药物166种（1977）《中草药大辞典》收录海洋药物144种（1977）《中华海洋本草》收录海洋药物675种（2009）我国已经获批的海洋药物药品名英文名化学成分适应症藻酸双酯钠Alginicsodiumdiester,PSS化学修饰的褐藻酸钠缺血性脑血管病甘糖酯Mannoseester,PGMS聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐高血脂岩藻糖硫酸酯Fucoidan,FPSL-褐藻糖-4-硫酸酯高血脂海力特(海麟舒肝将囊)异脂硫酸多糖、昆布硫酸酯、琼脂硫酸多糖慢性肝硬化，肿瘤放疗化疗后的辅助治疗甘露醇烟酸酯Mannitolnicotinate六-吡啶-3-羧酸己六醇酯冠心病、脑血栓、动脉粥状硬化我国正在进行临床前研究的海洋药物品名化学成分适应症研究阶段洛通玉足海参多糖脑缺血NDAK-001螺旋藻糖、肽复合物肿瘤II916硫酸氨基多糖高血脂II多聚甘酯D-聚甘酯脑缺血IIHSH-971硫酸寡糖Alzheimer病II海绵海绵河豚珊瑚刺参海星鲍鱼海鞘海兔海洋活性化学成分抗癌活性成分抗病毒活性成分

抗心血管病活性成分

其他活性成分海洋生物抗癌活性物质

美国国立肿瘤研究所每年筛选3万个新的抗肿瘤化合物，约5％来自海洋生物。业已证实约10％的海洋动物提取物中有抗P388白血病细胞及抗KB细胞活性，3.5％的海洋植物提取物有抗肿瘤或细胞毒性。海洋生物抗菌抗病毒活性物质

1、北川氏从棘皮动物刺参中分离得到皂甙毒素holotoxinA、B，现已用于治疗脚气和白癣菌感染症，是来源于海洋生物的少数几个药品之一。2、美国国立癌症研究所从一种海洋蓝细菌Nostocellipsosporum中分离得到一种HIV灭活蛋白cyanvirin-N，由101个氨基酸组成，已通过大肠杆菌基因工程表达成功。在极低浓度下，就能完全消除多种HIV-1株感染性，有望开发成为一种新的抗艾滋病的有效抑制剂。

海洋生物抗菌抗病毒活性物质

1、中山大学苏镜娱教授从13种珊瑚，11种海绵，10种海藻中分离出80多个新化合物，大多数化合物均具有抗菌（抗病毒）活性，其中二倍半萜的发现在我国尚属首次2、第二军医大学药学院海洋药物研究中心分离得到的总草苔虫内酯在体外具有显著的抗SARS冠状病毒活性海洋生物抗心血管病活性物质

1、海鱼鱼油中含有的二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）、n-3系多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid，PUFA）；具有降低血小板黏性、增加血液流动性、防止凝血等多种抗心血管病的活性2、藻酸双酯钠（polysaccharidesulfate，PSS）用作于治疗高血脂症、缺血性心脑血管疾病有较好的效果

海洋生物其它活性物质

1、海洋生物酶SOD已经作为海洋类药物开发，用于治疗类风湿性关节炎、心肌缺血、皮炎、视网膜损伤以及抗衰、防癌2、从罗氏海盘车中提取分离得到的总皂甙对治疗胃溃疡有很好的疗效3、来自海洋纽形动物类（Nemertea）的化合物GTS21在抗阿尔茨海默病（老年性痴呆，AD）的临床试验中显示了很好的作用海洋活性成分的研究

海洋药物学是应用现代的化学和生物学技术等多个学科，从海洋生物中研究和开发新药的一门新兴的交叉学科

海洋药物学中的一个重要的分支就是海洋药物化学即研究海洋天然活性成分海洋药物化学包括分离纯化、结构测定分析、结构修饰等方面研究海洋活性成分的研究传统方法：对海洋生物材料粗提－生物活性筛选－分离纯化－结构新颖的先导化合物－海洋天然产物的结构改造－海洋药物－临床试验－企业化生产缺点：筛选主观随意性大，易造成漏筛海洋活性成分研究化学生态学法

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通过研究次生代谢产物在生物生命过种中所起的生理作用来寻找其潜在的生物活性，也就是说化合物所显示的生理作用将成为进一步发现其它生物-医学活性的起始点特点：用这种方法寻找有活性的天然产物不仅需要化学家、生物学家、生物化学家的密切配合，还需要找到一个能够直观反映次生代谢产物生理作用的合适的生物系统海洋活性成分研究领路人龙康侯

他对中国南海珊瑚类生物的化学成分进行了系统的研究，至1991年已发现50多个新化合物，测定了它们的结构并进行了药理试验，发现有些结构独特，具有强烈的生理活性，颇有应用前景。他是中国南海海洋天然物化学研究的开拓者。共发表论文