药物化学：第三章 外周神经系统药物

2023/12/31第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs

2023/12/32外周神经系统节前纤维节前节后纤维纤维胆碱能神经节后纤维肾上腺素能神经2023/12/33外周神经系统用药分类乙酰胆碱组胺药物类别拟胆碱药,抗胆碱药拟肾上腺素药,抗肾上腺素药H1受体拮抗剂,

H2受体拮抗剂,

H3受体拮抗剂肾上腺素作用受体心血管疾病-循环系统药物抗溃疡药-消化系统药物中枢神经系统作用局部麻醉药2023/12/34

第一节拟胆碱药

CholinergicDrugs2023/12/35乙酰胆碱的作用（Acetylcholine，ACh）化学递质-交感神经节前纤维-副交感神经全部纤维-运动神经纤维2023/12/36胆碱受体的作用机制

神经冲动使乙酰胆碱释放，并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。2023/12/37乙酰胆碱的合成在突触前神经细胞内2023/12/38乙酰胆碱的失活2023/12/39胆碱能神经系统用药分类作用于：胆碱受体乙酰胆碱酯酶拟胆碱药抗胆碱药2023/12/310胆碱受体分类： M-胆碱受体

N-胆碱受体2023/12/311M-胆碱受体毒蕈碱型受体-对毒蕈碱-muscarine）较敏感-位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上2023/12/312N-胆碱受体烟碱型受体

-对烟碱-nicotine比较敏感

-位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上2023/12/313拟胆碱药一、胆碱受体激动剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂2023/12/314一、胆碱受体激动剂乙酰胆碱的靶点是胆碱受体-M-和-N-产生M样和N样作用2023/12/315氯贝胆碱BethanecholChloride2023/12/316（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

结构与命名2023/12/317发现先导物-乙酰胆碱-1930sAcetylcholineBethanechol2023/12/318乙酰胆碱无临床实用价值十分重要的生理作用选择性不高极易被水解

–在胃部酸水解

–在血液化学或胆碱酯酶水解2023/12/319对乙酰胆碱结构进行改造目标

–性质较稳定

–较高选择性–Bethanechol是成功实例2023/12/320乙酰胆碱分子三个部分季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基Bethanechol三个结构部分的最佳组合2023/12/321“五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性

–（H－C－C－O－C－C－N）2023/12/322乙酰氧基部分活性下降

–为丙酰或丁酰基等取代抗胆碱作用

–当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后增加稳定性和作用时间

–

以不易水解的基团取代乙酰氧基

–

酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素2023/12/323氨甲基的作用不易被化学和酶促水解

–由于氮上孤电子对的参与羰基碳的亲电性较乙酰基为低2023/12/324拟胆碱药物的构效关系2023/12/325氯贝胆碱作用M胆碱受体激动剂

–对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高

–对心血管系统几无影响作用较乙酰胆碱长

–不易被胆碱酯酶水解2023/12/326用途胃肠道或膀胱功能异常

–手术后腹气胀

–尿潴留

–其他原因2023/12/327常见的胆碱受体激动剂卡巴胆碱毛果芸香碱毒蕈碱醋克利定2023/12/328毛果芸香碱Pilocarpine匹鲁卡品2023/12/329结构讨论叔胺类体内：季铵盐2023/12/330化学性质毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱无活性碱性2023/12/331来源从南美洲芸香料植物毛果芸香的叶子中分离

-生物碱

-可人工合成2023/12/332药理作用M受体激动药，产生M样作用全身给药，M受体激动，腺体分泌，汗腺、唾液腺，平滑肌兴奋，心率2.滴眼后产生三种作用

1)缩瞳

2)降低眼内压

3）睫状肌收缩(调节痉挛)；近视2023/12/333临床用途1.青光眼2.虹膜炎3.口腔干燥症4.解救阿托品中毒，为阿托品拮抗剂2023/12/334二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚

–延长并增强乙酰胆碱的作用间接拟胆碱药

–治疗重症肌无力和青光眼

–新近用于抗老年性痴呆溴新斯的明2023/12/335溴新斯的明NeostigmineBromide2023/12/336结构与命名溴化-N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide

2023/12/337结构特点2023/12/338发展2023/12/339乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶结合示意图2023/12/340吸收与代谢口服后在肠内部分被破坏

–口服剂量远大于注射剂量尿液内无原型药物排出

–代谢物溴化3-羟基苯基三甲铵2023/12/341胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程2023/12/342酶的复能乙酰胆碱酯酶处于酰化态无活性复能

–乙酰化酶可迅速经水解重新产生原来的活性乙酰胆碱酯酶和乙酸开发抗胆碱酯酶药具重要意义2023/12/343可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能2023/12/344不可逆胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制

-使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高

-引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂2023/12/345溴新斯的明作用特点

-AChE可逆抑制剂AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶–由于氮上孤电子对，复能需要几分钟–导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用2023/12/346

新AChE抑制剂--抗老年痴呆药2023/12/347盐酸多奈哌齐Donepezilhydrochloride安理申2023/12/348临床