医药及中间体

6.1概述6.1.1药物的作用理论一、“受体学说”受体的定义及特征受体这一名称是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受体”这个名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团，并提出药物只有与“受体”结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异性药物〔或配体，ligand〕的力量，药物-受体复合物可以引起生物效应等观点。一般认为“受体”是细胞内具有肯定牢固性的三维构造的特殊分子，在大局部状况下是由蛋白质构成的，如酶、核酸，其主体构造与药物构造互补，或称为“作用点”，它们能选择性识别和结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团结合，从而引起一系列生化反响。6.1概述二、“手性”手性是生物系统的根本特征，构成生物系统的根本成分蛋白质、核酸、酶、多糖等均为手性，很多内源性物质如激素、酶、载体等都具有手性。药物在体内吸取、分布、排泄和代谢等过程涉及与这些生物大分子间的相互作用，必定存在手性识别和匹配问题，导致手性药物药效学和药物动力学的主体选择性差异。如左旋体氯霉素、左旋多巴有药理作用,而右旋体则无作用。左旋肾上素有药理活性,而右旋体的药理活性较低。β-受体阻断剂普萘洛尔(propranolol)，其S-(-)对映体的活性是R-(+)对映体的100倍。6.1概述世界医药工业及原料药的进呈现状及趋势1.全世界制药工业取得了前所未有的进展。2.手性药物争论成为当前新药争论的进展方向和热点世界原料药的进展趋势：〔1〕世界原料药交易市场仍将扩大。〔2〕原料药生产向新、特、小进展。〔3〕合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化。〔4〕原料药的生产中心将逐步向中国和印度转移。〔5〕市场竞争日趋剧烈。10类药物：脑功能改善药、抗风湿性关节炎药、抗艾滋病药、抗肝炎及其他病毒性药、降血脂药、抗血栓药、抗肿瘤药、血小板激活因子拮抗剂、非甙类强心剂、抗抑郁抗精神分裂药等。6.2抗生素类药物及中间体6.2.1

β-内酰胺类药物及其中间体β-内酰胺类抗生素分两类，即青霉素和头孢类。6.2.1.1半合成青霉素化学名称为：6-氨基-3,3-二甲基-7-氧-4-硫-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸〔6-mino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-atabicyclo[3.2.0]heptanes-2-carboxylicacid〕，6.2抗生素类药物及中间体6-APA的合成是以青霉素钾盐为原料，通过霉分解法制取，将大肠杆菌进展深层通气培育，然后分别含有酰胺酶的菌体。在适当条件下，青霉素酰胺酶分解青霉素G〔又称苄基青霉素〕为６-APA和苯乙酸。用明矾和乙酸除去蛋白质，滤液用醋酸丁酯提出苯乙酸后用盐酸调整pH值3.7~4.0(6-APA等电点为4.3)，使6-APA结晶析出。用6-APA为原料制备半合成青霉素的方法实质上就是6-APA分子中的氨基酸与各种侧链〔酰化剂〕的酰化反响，常用的有酰氯法和酸酐法。6.2抗生素类药物及中间体酰氯法：将各种侧链变为酰氯与6-APA缩合，在低温中性或近于中性〔pH值为6.5~7.0〕的水溶液、半水溶液或有机溶剂中进展，以稀碱为缩合剂。反响完毕后用有机溶剂提取，后于提取液中参加适当的结晶剂，使成为钾盐、钠盐或有机盐析出。如酰氯在水溶液中不稳定，缩合应在无水介质中进展，以三乙胺为缩合剂。1〕替卡西林钠的合成：替卡西林钠的化学名为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二钠盐。构造式为：〔1〕替卡西林钠的合成：6.2抗生素类药物及中间体2-噻吩-2-苄氧羰基乙酰氯对6-APA的苄酯进展酰氨化反响，得到的产物再氢解脱去两个苄基爱护基，然后用碳酸氢钠中和即可得到替卡西林钠。6.2抗生素类药物及中间体〔2〕羟氨苄青霉素的合成：由6-APA与D-〔N-乙酰基〕对羟基苯甘氨酸钠盐经缩合而得。D-对羟基苯甘氨酸主要以微生物D-乙内酰脲酶催化相应的DL-5-〔对羟基苯基〕乙内酰脲高效制得。其制备方法如图6－1所示：6.2抗生素类药物及中间体6.2抗生素类药物及中间体6.2.1.2头孢菌素抗生素7-氨基头孢烷胺酸(7-aminocephalosporanicacid，7-ACA)为头孢菌素抗生素的母核，化学名称为7-氨基-3-[(乙酰氧)甲基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-烯-2-羧酸，构造式如下:这类抗生素广谱、对酸和青霉素霉较稳定和过敏反响较少等优点。主要用于耐药金葡菌和一些革兰阴性杆菌所引起的各种感染，例如肺部感染、尿路感染、呼吸道感染、软组织感染、败血病、心内膜炎、脑膜炎以及伤寒和钩端螺旋体病等。头孢拉定〔cefradine〕，化学名：(6R,7R)-7[(R)-2氨基-2-(1,4-环己二烯基)乙酰氨基]-3甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔〕辛-2-烯-甲酸，构造式为：6.2抗生素类药物及中间体头孢拉定的合成方法：7-ADCA(7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸)与环己烯甘氨酸缩合，也可以用固定化酰化酶催化合成。

6.2抗生素类药物及中间体氯霉素的合成氯霉素〔chloramphenicolum，CAP〕是一类1-苯基-2氨基-1-丙醇的二氯乙酰胺衍生物，只有其D-(一)苏阿糖型具有抗菌活性。6.2抗生素类药物及中间体氯霉素的合成过程如下：6.2抗生素类药物及中间体在丙醇中用异丙醇铝复原〔6〕中的羰基成仲醇基，有立体选择性，生成消旋苏阿糖型的量占确定优势。生成的(±)-苏阿糖型-1­-对硝基苯基-2-胺基丙二醇〔简称DL(±)-氨基物〕〔9〕用诱导结晶法进展拆分，得到D(－)-苏阿糖型-1­-对硝基苯基-2-胺基丙二醇〔10〕，最终进展二氯乙酰化即得。此路线已用于生产，各步收率高，但步序较长、原料品种多，副产物需综合利用。6.2抗生素类药物及中间体对氨基苯磺酰胺衍生物对氨基苯磺酰胺〔简称氨苯磺胺或磺胺〕，是磺胺类药物的母体，由它可以衍生出多种抗菌优良的磺胺类药物及利尿、降血糖药物。2-〔对氨基苯磺酰氨基〕嘧啶5-〔对氨基苯磺酰氨基〕-3，4-二甲基异噁唑6.2抗生素类药物及中间体2-〔N4-酞酰对氨基苯磺酰氨基〕噻唑N1-乙酰基-N4-酞酰氨基苯磺酰胺6.3解热镇痛药及中间体解热镇痛药所用中间体按化学构造类型可分为三大类：第一类是水杨酸衍生物，用来制备阿司匹林、水杨酸钠等；其次类是苯胺衍生物，用于制备非那西丁、扑热息痛；第三类是吡唑酮类衍生物，用于制备安替比林、氨基比林、安乃近及保泰松等。6.3.1水杨酸衍生物乙酰水杨酸〔Acidumacetylsalicylicum〕又名阿司匹林〔Aspirin)。本品有较好的解热镇痛作用，其消炎及抗风湿作用也较显著，比水杨酸钠强2-3倍，用于头痛、牙痛、肌肉痛及关节痛等各种钝痛，对于发热、风湿热和活动型风湿性关节炎等疗效确定，临床应用特别广泛。阿司匹林的工业合成路线以苯酚开头，在压力下通入CO2制成水杨酸。再在硫酸催化下用乙酐酰化，即可制成阿司匹林。6.3解热镇痛药及中间体6.3.2苯胺衍生物对乙酰胺基苯酚，别名扑热息痛，是苯胺衍生物药物的典型代表。生产方法：对氨基酚乙酰化。其他的生产方法还有：〔1〕在冰醋酸中用锌复原对硝基苯酚，同时乙酰化得到对乙酰氨基酚。〔2〕将对羟基苯乙酮生成的腙，置于硫酸酸性溶液中，参加亚硝酸钠，转位生成对乙酰氨基酚。对氨基酚，合成过程如下：6.3解热镇痛药及中间体6.3.3吡唑酮衍生物安替比林可用等摩尔的N，N-苯基甲基肼和乙酰乙酸乙酯在130-160℃油浴上加热回流制得。用沸水从浓稠的油状液体中萃取安替比林，然后蒸发除去水而得到晶体。6.3解热镇痛药及中间体吡唑二酮-3,5类药物6.3解热镇痛药及中间体6.3.42-芳基丙酸类非甾体类消炎药2-芳基丙酸类非甾体类消炎药布洛芬〔ibuprofen1〕、酮基布洛芬〔ketoprofen2〕、非诺洛芬〔fenoprofen3〕、氟比洛芬〔flurbiprofen4〕、萘普生〔naproxen5〕等是常见的止痛和非甾体消炎药6.3解热镇痛药及中间体合成布洛芬的工业化生产〔称作BHC法〕萘普生的合成：方法1以6-甲氧基-2-萘乙烯为原料羰化反响合成：6.3解热镇痛药及中间体方法21,2-芳基重排反响合成法：6.3解热镇痛药及中间体可用生物催化拆分法制备单一的手性对映体。2-芳基丙酸酯的酶催化水解反响：用柱状假丝酵母(Candidacylindracea)脂肪酶或皱褶假丝酵母(Candidarugosa)脂肪酶等催化水解2-芳基丙酸酯，可得〔S〕-2-芳基丙酸。用游离酶或固定化酶，固定化载体可以用树脂〔AmberliteXAD-7、硅藻土、硅胶。反响体系：缓冲溶液〔pH＝7.5〕，有机相如异辛烷〔2%水〕。体系中参加吐温－80、壬基酚聚氧乙烯醚等外表活性剂可以提高酶的活性13或15倍。6.3解热镇痛药及中间体2-芳基丙酸的酶催化酯化反响：酯化反响为水解反响的逆反响。反响体系承受混合有机溶剂：以异辛烷或环己烷为主溶剂，甲苯或四氯化碳为辅溶剂。2-芳基丙酸酯的酶催化酯交换反响：6.3解热镇痛药及中间体也可以由立体选择性腈水合酶/酰胺酶水解2-芳基丙腈制备手性2-芳基丙酸:6.3解热镇痛药及中间体6.4心血管系统药及中间体6.4.1强心药地诺帕明(Denopamine)，化学名：(R)-α-[[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]甲基]-4-羟基苯甲醇，构造式为：抗心律失常药6.4心血管系统药及中间体慢心律(Mexiletin)，化学名：1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-氨基丙烷盐酸盐，构造式：用途：抗心律失常药，主要用于急慢性室性心律失常，对室性早搏、室性心动过速的效果较好。6.4心血管系统药及中间体制法：2,6-二甲基苯酚与甲基环氧乙烷作用得1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-羟基丙烷，然后氧化为1-(2,6-二甲基苯氧基)-丙酮，与羟胺成肟后，氢化，或不经成肟直接与氨一起氢化得1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-氨基丙烷，与盐酸成盐得本品。6.4心血管系统药及中间体索他洛尔(Sotalol)，别名心得怡，化学名：：N-[4-[(1-羟基-2-异丙氨基)乙基]]甲磺酰苯胺盐酸盐，构造式为：用途：β-受体阻滞剂。用于阵发性室上性心动过速和心房纤颤、心房扑动等心律失常，以及心绞痛和高血压等。制法6.4心血管系统药及中间体6.4心血管系统药及中间体抗心绞痛药6.4心血管系统药及中间体尼莫地平(Nimodipine)，化学名：2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸-2-甲氧基乙酯-1-甲基乙酯，构造式为：用途：钙通道拮抗剂，具有抗缺血和抗血管收缩的作用。为脑血管扩张和脑功能改善药。用于缺血性脑血管病、轻度高血压、偏头痛、脑血管痉挛、突发性耳聋等。6.4心血管系统药及中间体制法：间硝基苯甲醛先和乙酰乙酸甲氧基乙酯在盐酸或浓硫酸催化下缩合，得到的产物再和3-氨基丁烯酸异丙酯在无水乙醇中加热环合，即可得尼莫地平。抗高血压药6.4心血管系统药及中间体卡托普利(Captopril)，化学名：1-［〔2S〕-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸，构造式为：用途：血管紧急素转化酶抑制剂，有明显降压和减低心脏负荷等作用。用于不同类型的高血压，对心力衰竭也有效。6.4心血管系统药及中间体6.4.5降血脂药6.4心血管系统药及中间体氟伐他汀钠(FluvastatinSodium)，化学名：[R*，S*-(E)](±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠。构造式为：6.4心血管系统药及中间体6.4.6四周血管扩张药6.4心血管系统药及中间体特布他林(Terbutalin)，化学名：1-(3,5-二羟基苯基)-2-叔丁氨基乙醇，构造式用途：β2-受体兴奋剂，有支气管扩张作用。对支气管平滑肌有高度的选择性，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用。用于因支气管哮喘、支气管扩张、喘息性支气管炎、急慢性支气管炎、肺气肿等疾病引起的呼吸困难等症。6.4心血管系统药及中间体6.5消化系统药及中间体消化性溃疡治疗药奥美拉唑(Omeprazole)，化学名：5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑，构造式为：用途：质子泵抑制剂，即壁细胞内H+-K+-ATP酶抑制剂。有强而长久的抑制根底胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合症等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。6.5消化系统药及中间体6.5消化系统药及中间体消化性溃疡治疗药雷尼替丁(Ranitidine)，化学名：N”-甲基-N-2-[[[5-[(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]-甲基]硫代乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺，构造式为：用途：强效、长效组胺H2受体拮抗剂。能有效的抑制根底胃酸及胃泌素刺激引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性。对中枢神经系统、性腺等无不良反响。用于胃及十二指肠溃疡及胃酸高分泌疾病、反流性食道炎。6.5消化系统药及中间体制法：5-[〔二甲氨基〕甲基]-2-呋喃甲醇〔I〕和半胱氨酸反响，生成2-[[5-[〔二甲氨基〕甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺〔II〕。230gN-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯甲胺溶于400mL水，45~50℃加热搅拌，在4h内滴加321g化合物〔II〕，加完后连续搅拌3.5h，然后再回流0.5h。冷却到70℃，参加2L4-甲基-2-戊酮，在减压〔34.7kPa〕下共沸蒸出水，然后在50℃下和10g活性炭作用。过滤除去活性炭后，冷至10℃，过滤析出的雷尼替丁，枯燥，约得380g，熔点69~70℃。6.5消化系统药及中间体止泻药利达脒(Lidamidine)，化学名：N-(2,6-二甲苯基)-N′-[亚胺(甲氨基)甲基]脲，构造式为：用途：高效止泻药，以抑制肠道分泌为主，并兼有抑制肠道运动作用。用于大肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎与溃疡性直肠炎引起的慢性腹泻或爆发性腹泻，胃肠道运动障碍或癌症所致腹泻及糖尿病腹泻等。6.5消化系统药及中间体制法：2,6-二甲基-N-烷氧羰基苯胺和游离甲基胍〔经硫酸甲基胍而来〕在氢氧化钠作用下反响即得利达脒。或异氰酸(2,6-二甲基苯酯)与硫酸甲基胍在氢氧化钠存在下反响制得。6.6抗病原性微生物药6.6.1抗病毒药物盐酸金刚乙烷(RimantadineHydrochloride)，化学名：α-甲基-1-金刚烷甲基胺盐酸盐，构造式为：用途：抗病毒药。通过抑制病毒颗粒在宿主细胞内脱壳而在病毒复制周期的早期起作用。用于预防A型流感病毒株引起的感染。6.6抗病原性微生物药6.6.1抗病毒药物制法：溴化金刚烷在三溴化铝催化下，和溴乙烯加成。生成物和氢氧化钾加热消退二分子的溴化氢，得到乙炔化物。再在氧化汞催化下，和硫酸水合得到酮，接着和羟胺成肟，最终用氢化铝锂复原〔或在Pd/C下催化加氢〕，得到金刚乙胺。6.6抗病原性微生物药6.6.1抗病毒药物阿昔洛韦(Aciclovir)，化学名：9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤,构造式：用途：广谱抗病毒药，含嘌呤母核化合物，在体内转化为三磷酸化合物，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA的复制而发挥抗病毒的作用。对病毒有较强的作用。用于病毒性皮肤或粘膜感染的预防和治疗，也用于乙型肝炎、单纯疱疹性角膜炎、带状水痘病毒感染等。6.6抗病原性微生物药6.6.1抗病毒药物制法：首先鸟嘌呤进展三甲基硅烷化，再和2-苄氧基乙氧基甲基氯反响，最终氢化去掉苄基得阿昔洛韦，收率24%。6.6抗病原性微生物药6.6.2抗真菌药物咪康唑(miconazol)，化学名：1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑，构造式为：用途：咪康唑是高效、安全、广谱抗真菌药，对致病性真菌几乎都有作用。其机理是抑制真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致死亡。新型隐球菌、念珠菌和粗孢子菌对本品均敏感。皮炎芽生菌和组织胞浆菌对本品高度敏感，但对曲霉菌作用较差。另外，咪康唑对金葡菌和链球菌及革兰阳性球菌和炭疽菌等也有抗菌作用。本品主要用于治疗深部真菌病，对耳鼻咽喉、阴道、皮肤等部位的真菌感染也有效。6.6抗病原性微生物药6.6.2抗真菌药物制法：6.6抗病原性微生物药6.6.2抗真菌药物氟康唑(Fluconazol)，化学名：2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，构造式为：用途：本药为新型三唑类抗真菌药物，有广谱抗真菌作用，对真菌细胞色素P-450依靠酶的抑制作用具有高度选择性，能选择性地抑制真菌的甾醇合成。主要用于治疗深部真菌感染。隐球菌感染如隐球菌脑膜炎或其它部位感染，全身性念珠菌感染，粘膜念珠菌感染，急性及复发性阴道念珠菌感染，对癌症患者的口咽念珠菌感染也有效。6.6抗病原性微生物药6.6.2抗真菌药物制法：6.6抗病原性微生物药6.6.3喹诺酮类药物诺氟沙星(Norfloxacin)，别名氟哌酸，化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，构造式为：用途：具有广谱高效的抗菌作用，治疗范围广，口服吸取好，毒性低，临床上主要用于尿路感染、胆道感染、肠道感染的治疗，疗效显著。6.6抗病原性微生物药6.6.3喹诺酮类药物制法：6.6抗病原性微生物药6.6.3喹诺酮类药物制法：6.6抗病原性微生物药6.6.3喹诺酮类药物左氧氟沙星(Levofloxacin)，化学名：(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸半水合物，构造式为：用途：左氧氟沙星具有卓越的体外活性，比氧氟沙星毒副作用小、安全性大以及良好的药代动力学性质。可广泛应用于呼吸道感染、妇科疾病感染、皮肤和软组织感染、外科感染、胆道感染、性传播疾病以及耳鼻口腔科感染等多种细菌感染的一种口服或肠胃外用的广谱氟喹诺酮抗菌药物。6.6抗病原性微生物药6.6.3喹诺酮类药物制法：6.6抗病原性微生物药6.6.3喹诺酮类药物制法：或将氧氟沙星以硫酸羟胺处理后，用盐酸酸化得盐酸盐经碱性离子交换柱处理，得到的两性化合物，参加(S)-(+)-扁桃酸拆分，其与(－)-异构体成盐后形成结晶，可通过离子交换树脂，再经过复原脱氨基得到产品。6.7抗癌药物及其中间体烷化剂抗肿瘤药物烷化剂，也称生物烷化剂，此类药物有高度的化学活性，可和体内的生物大分子中的亲核基团发生烷化反响，从而破坏细胞DNA的构造和功能，使其失去活性，使细胞分裂生殖停顿或死亡。按其构造，烷化剂又可分为氮芥类、亚乙基亚胺类、磺酸酯类、多元醇类、亚硝基脲类、肼类、三氮烯咪唑类等。(1)氮芥类氮芥类烷化剂是β-氯乙胺类化合物的总称，其通式如下：R可以是脂肪化合物、芳香化合物、氨基酸、多肽、糖化物、杂环化合物或激素等。6.7抗癌药物及其中间体氮芥类主要有两种制备方法：①伯胺和环氧乙烷在低温下进展反响，生成双(β-羟乙基)胺基化合物，再用氯化亚砜或其他氯化剂在有机介质中(如苯、氯芳等)氯化制得。②