专家幻灯偏头痛病理生理于生元课件

专家幻灯偏头痛病理生理于生元什么是偏头痛？

慢性发作性疾病多种发病机制和复杂的病理生理发作期头痛伴随症状功能致残发作间期再发的恒定诱因焦虑脑功能改变,如感觉迟钝或超敏伤（害）感阈下降TGS=trigeminalsystem;TNC=trigeminalnucleuscandalis.BigalMEetal.Neurology.2008;71:848–855;BrandesJL.Headache.

2008;48:430–441;CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270;HautSRetal.LancetNeurol.2006;5:148–157;LovatiCetal.Headache.

2008;48:272–277;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.皮质事件脑干神经肽类三叉神经节脑膜和其他外周结构三叉神经脊束尾核2021/1/52偏头痛:

连续症候谱CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.头痛头痛后期时间头痛前期中度轻度重度前驱期情绪改变疲劳认知改变肌肉疼痛食物渴求完全可逆神经功能改变:视觉、躯体感觉先兆期头部钝痛鼻塞肌肉疼痛头痛早期单侧搏动样恶心，呕吐畏光，畏声，惧嗅失能头痛晚期疲乏认知改变肌肉疼痛头痛后期2021/1/53偏头痛:

头痛并非总是逐渐加重CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.

LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.头痛期头痛后期时间头痛前期严重单侧搏动样恶心呕吐畏光畏声严重头痛2021/1/54诱因

提示偏头痛具神经起源偏头痛易感者正常生活事件诱发或伴随易感者的发作CNS=centralnervoussystem.CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;KelmanL.Cephalalgia.2007;27:394–402;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398.脱水饮食

环境刺激女性雌激素水平改变压力饥饿

睡眠障碍2021/1/55多数症状

具有神经起源CadyRetal.Headache.2002;42:204–216;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.疲劳认知障碍感觉过敏

饮食冲动头痛后期疲劳厌食饮食冲动认知障碍情绪改变感觉过敏前驱期头痛恶心和呕吐畏光畏声惧嗅头痛期暗点闪光暗点感觉异常无力眩晕先兆2021/1/56偏头痛内容:

概述偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节2021/1/57MZ=单卵双生;DZ=双卵双生AdaptedwithpermissionfromStewartWFetal.Neurology.2006;66:344–348;RussellMBetal.Neurology.1993:43:1369–73.流行病学提示

部分偏头痛患者具有遗传基础与双卵双生相比，偏头痛更多见于单卵双生偏头痛先证者一级亲属的发病率增高家族聚集(%)2021/1/58已确定部分偏头痛亚型基因

FHM:偏头痛罕见的遗传类型常染色体遗传异质性FHM=遗传性偏瘫型偏头痛;ATPase=三磷酸腺苷酶.PietrobonD.Neurotherapeutics.2007;4:274–284.

Sanchez-del-RioMetal.CurrOpinNeurol.2006;19:294–298.基因蛋白结果FHM-1CACNA1AP/QCa2+

通道↑突触前Ca2+FHM-2ATP1A2Na+/K+-ATPase↓K+and谷氨酸盐清除率FHM-3SCN1ANa+

通道持续Na+内流2021/1/59DeFuscoMetal.

NatGenet.2003;33:192.AdaptedwithpermissionfromHaanJetal.CurrPainHeadacheRep.2005;9:213–220.OphoffRetal.

Cell.1996;87:543.FHM-2ATP1A2

Na+/K+ATPasechr1q23FHM-1CACNA1A

P/Qvoltage-gatedCa2+

channelchr19遗传性偏瘫型偏头痛(FHM):1.R192Q2.R195K 3.S218L 4.R583Q 5.T666M6.V714A 7.D715E8.K1335E

9.R1347Q10.Y1384C11.V1457L12.R1667W13.L1682P14.W1683R15.V1695I16.I1710T17.I1811L发作性共济失调2型

(EA2):1.E147K 2.H253Y3.C256R4.C287Y5.Splicefaultint66.Splicefaultint117.DelTTCAfs&658X8.T666M9.DelAGfs&781X10.InsGfs&1067X11.InsGfs&1070X12.InsGfs&1144X13.R1279X

14.DelCfs&1294X15.Splicefaultint2416.F1404C17.Splicefaultint2618.DelCfs&1430X19.Y1444X20.W1448X21.Splicefaultint2722.G1483R23.Del4739-4424.F1492S25.V1494I26.DelF1503

27.R1547X28.DelY1595/A1594D29.DelGfs&1624X30.R1662H31.E1757K32.R1781X33.R1820X34.Splicesiteint3635.Q2038X36.DelCfs&2127X37.R2136C38.(CAG)2311.R763H12.L764P13.P796R14.M829R15.R834Q16.W887R17.E902K18.del2897-2898CT19.P979L20.X1021R遗传性偏瘫型偏头痛:1.T263M 2.G301R3.T345A4.T376M5.T378N(AHC?)6.R383H7.del1804-1820&insTT8.R689Q9.RD718N10.M731T脊髓小脑运动失调6型:EA2/进展性共济失调: G293RCAG胞内胞外域COOHNH2NC部分偏头痛亚型的基因图

2021/1/510偏头痛内容:

概述偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节2021/1/511血管性头痛

血管性头痛是门诊头痛病人中最多见的一种类型，因为引起这类头痛的原因都来自于血管，故统称为血管源性头痛血管源性头痛分为原发性和继发性两大类因头部血管舒缩功能障碍引起的头痛，称为原发性血管性头痛有明确的脑血管疾病(如脑卒中、颅内血肿、脑血管炎等)所致的头痛，称为继发性头痛以往曾将偏头痛诊断为“血管性头痛”、“神经性头痛”或“血管神经性头痛”。1988年后，国际头痛学会(IHS)就不再推荐使用而现在的“血管性头痛”则属于继发性头痛2021/1/512血管源学说—血管性头痛

RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.偏头痛是由于原发性脑血管功能障碍引起？偏头痛多呈现为与脉搏一致的搏动样头痛血管性头痛？2021/1/513血管性头痛

2021/1/514血管性头痛

2021/1/515血管性头痛

2021/1/516神经炎症

血管源学说:

偏头痛是一种血管性头痛诱因脑血管收缩血管反应性扩张先兆头痛畏光畏声恶心/呕吐前驱期症状(?)局部脑血流下降(?)(?)(?)激活血管周围感觉神经RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.2021/1/517

神经源学说：

原发因素存在于脑部脑功能失调

背侧桥脑活化CSD=皮层扩散抑制.PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.

RightimagereproducedwithpermissionfromAfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.脑过度兴奋?

CSD起源于视觉皮层2021/1/518HadjikhaniNetal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687;Pietrobon.DNeuroscientist.2005;11:373–386.皮层扩散抑制:

脑过度兴奋?皮层神经元强烈的活动波随后被神经元抑制速度:2-3mm/min可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?无先兆偏头痛2021/1/519

CSD:

皮层扩散性抑制皮层神经元强烈的活动波↑rCBF随后被神经元抑制↓rCBF常与头痛发作同时发生速度:2-3mm/min可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?无先兆偏头痛rCBF=局部脑血流量.AdaptedwithpermissionfromHadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.MechanismsofmigraineaurarevealedbyfunctionalMRIinhumanvisualcortex.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687-4692.Copyright2001NationalAcademyofSciences,U.S.A.GoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257–386;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–270.时间(s)血氧

1min枕叶皮质2021/1/520CSD激活三叉神经血管系统：

偏头痛是一种神经血管性头痛CSD在皮层扩散H+,K+和其他物质,包括AAandNO,释放在皮层向局部血管弥散及血管周围三叉神经末梢去极化激活的三叉神经系统→激活脑干三叉神经脊束核尾端→疼痛易感TG侧枝轴突释放促炎症肽类到脑膜及血管局部炎症反应

→更加疼痛?AA=花生四烯酸;TG=三叉神经节.AdaptedwithpermissionfromIadecolaC.NatMed.2002;8:110–112;

BolayHetal.NatMed.2002;8:136–142.K+AAH+NOCSD脑膜皮层三叉神经节三叉神经脊束尾核疼痛神经炎症2021/1/521

脑干功能失调:

脑功能失调?PAG=导水管周围灰质;CGRP=降钙素基因相关肽.GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.丘脑三叉神经节皮层导水管周围灰质三叉神经脊束尾核脑部突触5-HT1D受体2021/1/522偏头痛脑干功能失调:

外周感觉传入过滤缺损脑干功能失调可能引起早期痛觉状态(1)这可能引起外周和中枢感觉传入过滤缺损(2)不能抑制三叉神经脊束核尾端三叉神经自主反射可充当前馈系统，引起外周血管扩张(3)GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14.ImageadaptedwithpermissionfromPietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;硬脑膜血管软脑膜血管至丘脑导水管周围灰质VIP

NO

AChCGRP

P物质三叉神经节涎核中缝背核三叉神经脊束尾核蓝斑蝶腭神经节疼痛2021/1/523人类偏头痛发作期

导水管周围灰质被激活ReproducedwithpermissionfromWeillerCetal.NatMed.1995;1:658–660.-25mm-23mm-20mm-18mm-16mm-14mm-11mm-9mm2021/1/524偏头痛:脑干功能失调

脑干核团功能失调可能促进中枢三叉神经系统过度兴奋ReproducedwithpermissionfromBahraAetal.

Lancet.2001;357:1016-1017.2021/1/525偏头痛发作期早期疼痛状态

偏头痛是一种涉及感觉敏感性的发作性疾病其基础可能是中枢不正常处理正常信号三叉神经自主反射可促进急性发作，但偏头痛的根本问题在脑中央后回上行通路丘脑A-δ脊髓CGoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.2021/1/526无可争议尽管一直争论CSD是否引起疼痛……CSD的确发生了，并被认为是偏头痛先兆的基础AdaptedwithpermissionfromHadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.MechanismsofmigraineaurarevealedbyfunctionalMRIinhumanvisualcortex.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687–4692.2021/1/527无可争议尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题…GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;MayAetal.CurrOpinNeurol.2007;20:306–309;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.RightimagereproducedwithpermissionfromAfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.…已有记录脑干功能失调可引起早期痛觉状态三叉神经脊束尾核三叉神经节导水管周围灰质疼痛2021/1/528GoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257-270;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;MoultonEAetal.PLoSONE.2008;3:e3799;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;StorerRJetal.BrJPharmacol.2004;142:1171–1181.无可争议脑的突触丘脑三叉神经节皮层(C)

脑动脉脑内异常处理的信息（所有的伤害感受和感觉信息）(A)…TNC促进三叉神经信号（疼痛）传递(B)TGS激活可引起血管扩张，可能伴有水肿和(C)脑干导水管周围灰质(A)(B)三叉神经尾侧核三叉神经2021/1/529偏头痛内容:

概述偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节2021/1/530丘脑三叉神经节皮层导水管周围灰质三叉神经三叉神经脊束尾核硬脑膜LongoniMetal.NeurolSci.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16–S20.偏头痛的外周事件：

神经源性炎症脑干5-HT1D受体5-HT1B受体(D)硬脑膜2021/1/531

脑膜血管扩张:

三叉神经末梢释放血管活性神经肽BrainSDetal.Nature.1985;313:54-56;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;McCullochJetal.ProcNatlAcadSciUSA.1986;83:5731–5735;MoskowitzMA.NeurolClin.1990;8:801–815.CGRPP物质NO伤害性感受器5-HT1D受体5-HT1B受体激活的神经末梢释放CGRP，P物质，NO引起血管扩张血浆蛋白外渗2021/1/532炎症应答：

形成神经源性炎症EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44;LevyDetal.Headache.2006;46(suppl1):S13–S16;LevyDetal.Pain.2007;130:166–176;LongoniMetal.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16-S20;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;TheoharidesTCetal.BrainRes

Rev.2005;49:65–78.伤害性感受器降钙素基因相关蛋白P物质

NO肥大细胞可以开始炎症应答可以致敏疼痛感受器肥大细胞脱颗粒组胺5-羟色胺炎性物质TNF-a,IL-1,IL-65-HT1D受体2021/1/533偏头痛中潜在的周围事件:

副交感神经激活AdaptedwithpermissionfromGoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4(5):386–398.TNC自身的激活也可通过源于SSN通路引起脑膜血管的舒张,(E)疼痛是由TNC(三叉神经脊束尾核)向更高级投射的纤维介导EF三叉神经脊束尾核脑膜SSN三叉神经节SPG2021/1/534偏头痛内容:

概述偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节2021/1/535敏化和偏头痛

脑干功能障碍疼痛三叉神经脊束尾核激活中枢致敏脑膜神经节三叉神经脊束尾核三叉神经系统激活外周致敏DodickDetal.Headache.2006;46(suppl4):S182–S191;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.CSD2021/1/536引起高级神经元致敏慢性偏头痛危险因素?皮肤异常疼痛发作时间延长中枢致敏

三叉神经脊束尾核神经元过度兴奋可能由于

CGRPCa2+

谷氨酸盐(NMDA)致敏和偏头痛

NMDA=N-甲基-D-天冬氨酸.BigalMEetal.Neurology.2008:70:1525–1533;BuldyrevIetal.JNeurochem.2006:99:1338–1350;DodickDetal.Headache.2006:46(suppl4):S182–S191;PietrobonD.Neuroscientist.2005:11:373–386.脑干功能障碍外周致敏CSD2021/1/537血管舒张/

神经炎症

偏头痛：

一种神经血管功能紊乱性疾病皮层过度兴奋脑干功能失调TNC=三叉神经脊束尾核;CSD=皮层扩散抑制;TGS=三叉神经系统.CSDTNC激活(?)TGS激活(?)先兆遗传易感性疼痛的持久诱因头痛畏光畏声恶心/呕吐症状持续致敏前驱期症状下丘脑功能失调(?)PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398。

2021/1/538偏头痛内容:

概述偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节2021/1/5395-HT受体

7种亚型：5-HT1A,1B,1D,1F5-HT2A,2B,2C5-HT

35-HT45-HT5A,5B5-HT65-HT7ArchNeurol2002;59:1084-10882021/1/5405-HT1B/1D受体在脑部的分布

ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.丘脑三叉神经节皮层脑动脉脑干三叉神经尾侧核5-HT1D受体5-HT1D受体5-HT1B受体2021/1/541丘脑三叉神经节皮层三叉神经硬脑膜三叉神经脊束尾核脑干外周痛觉信号的调节:

5-HT1B受体和5-HT1D受体伤害性感受器5-HT1D受体5-HT1B受体ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.5-HT1D受体5-HT1B受体2021/1/542中枢神经系统疼痛信号的调节

蓝斑脑干三叉神经节导水管周围灰质疼痛丘脑5-HT1D受体ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.20