全脑联合立体定向放射治疗非小细胞肺癌合并脑转移瘤62例临床分析

全脑联合立体定向放射治疗非小细胞肺癌合并脑转移瘤62例临床分析

大部分转移性脑转移瘤的发生在核电站，而非小细胞肺癌约25%的患者在疾病期间发生了脑转移。目前,非小细胞肺癌合并脑转移的治疗以综合治疗为主,包括激素疗法、外科手术切除、系统性化疗以及放射治疗。近年来,立体定向放射治疗在肺癌脑转移中的应用日趋增多。本研究对2007年8月-2009年6月在本科接受全脑放射治疗联合立体定向放射治疗的62例非小细胞肺癌合并1~3个脑转移瘤患者的病例资料进行了回顾性分析,并评价了疗效及其预后因素。1数据和方法1.1病理和影像学检测6月在本科接受并完成全脑放射治疗联合立体定向放射治疗的非小细胞肺癌脑转移患者;(2)病理明确的非小细胞肺癌;(3)影像学(MRI、CT或PET-CT)证实有1~3个脑转移瘤;(4)脑转移瘤病灶与重要结构的间距>5mm,无急性出血和(或)严重水肿,无囊性变;(5)拒绝手术或手术难度较大,能够配合完成放射治疗。1.2脑转移时的性别、年龄2007年8月-2009年6月在上海市胸科医院放疗科接受全脑放射治疗联合立体定向放射治疗的非小细胞肺癌合并1~3个脑转移瘤患者共62例,其中女性18例(29.0%),男性44例(71.0%);腺癌36例,鳞癌10例,腺鳞癌6例,大细胞癌6例,未分化癌3例,多形性肉瘤1例。全组患者诊断脑转移时的平均年龄为54.3岁(37~76岁),中位年龄55岁。62例患者的一般资料见表1。所有患者均有明确的病理诊断(纤维支气管镜、穿刺活检、纵隔镜或手术病理检查)。脑部转移性肿瘤的诊断主要依据MRI、CT或PET-CT影像学予以证实。1.3常见的生物靶向治疗62例患者中,有32例曾接受过手术治疗,20例曾接受过胸部放射治疗,60例曾接受过系统化疗,40例曾或正在接受生物靶向治疗。姑息性治疗措施包括镇痛、镇咳、止血和胸腔积液引流等。1.4分割剂量及放射治疗所有患者均接受了全脑放射治疗。采用6MV-X线两侧野平行对穿等中心照射,分割剂量300cGy/次,总剂量3000cGy/10次,共治疗2周。所有患者均在全脑放射治疗结束后1个月内接受头部立体定向放射治疗。全脑及头部立体定向放射治疗期间,患者均接受了甘露醇和糖皮质激素脱水降颅压等对症支持治疗。1.5脑转移瘤mri图像和立体定向放射治疗平静状态下,应用模拟定位增强CT进行薄层扫描(2.5mm),采用TOPSPLAN头部定位装置及VENUS治疗计划系统,放疗设备为VARIAN2300C/D直线加速器,采用6MV-X线。应用圆形准直器或非共面固定野(≥7个野)等中心照射,并根据脑部转移瘤大小,使用不同直径的限光筒。将MRI图像与定位CT图像融合后勾画肿瘤靶体积,肿瘤靶体积外放3~5mm作为计划靶体积,要求95%的等剂量曲线包绕计划靶体积。立体定向放射治疗根据脑转移瘤大小,分别给予总剂量1500~3000cGy,分3~5次,1周内完成治疗。所有62例患者的74个脑转移瘤的平均边缘剂量为20.9Gy(15~30Gy)。1.6脑力病理方面,主要有以下主要观察指标包括年龄、性别、病理类型、Karnofsky评分、RPA(RecursivePartitioningAnalysis)分级、原发肿瘤控制情况、合并颅外转移情况、脑转移瘤数目、病灶部位、最大脑转移瘤直径、病灶总剂量、从确诊肺癌到发现脑转移的间隔时间、开始全脑放射治疗的时间、全脑放射治疗前合并症状、死亡时间、全脑放射治疗后原发肿瘤治疗情况(系统性化疗或生物靶向治疗)、生存率和健康相关生命质量(health-relatedqualityoflife,HRQOL等。次要观察指标包括局部控制率及不良反应[参照美国肿瘤放射治疗组(RadiationTherapyOncologyGroup,RTOG)急慢性放射损伤分级标准及神经系统不良事件通用术语标准(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE)3.0]。根据WHO实体瘤疗效评价标准评价肺部原发病灶和脑部转移瘤的治疗效果,分为完全缓解(completeresponse,CR)、部分缓解(partialresponse,PR)、疾病稳定(stabledisease,SD)和疾病进展(progressivedisease,PD)。远期疗效的评价指标为中位生存期以及1和2年生存率。1.7术后护理治疗后第1、3和6个月各随访1次,以后每半年随访1次。随访时主要复查头颅MRI或CT。1.8生存率及hrqol分析应用SPSS15.0软件进行数据分析。生存时间从开始治疗脑转移的时间至患者死亡或末次随访的时间间隔。采用KaplanMeier法计算生存率。各亚组生存率差异的比较采用log-rank时序检验,α=0.05。采用log-rank时序检验行单因素生存相关危险因素的分析,并根据单因素分析结果进行多因素生存相关危险因素的分析,采用COX回归模型。采用非参数Wilcoxon法比较治疗前及随访过程中患者的HRQOL评分。P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1死亡患者的随访情况62例患者均获得随访,随访时间为2~29个月。所有患者均完成全脑联合立体定向放射治疗。最后随访时间为2010年1月15日,至最后随访时间共有34例患者死亡,存活28例。全组患者的中位生存期为16个月(95%可信区间为11.27~20.73)。6个月、1年和2年的总生存率分别为83.9%、54.5%和36.1%(图1A)。2.2中位局部控制率62例患者共有74个脑转移病灶,共随访了54例(87.1%)患者的61个(82.4%)脑转移病灶,随访时间为2~29个月,随访终点为肿瘤进展。结果显示,CR8个(13.1%),PR34个(55.7%),SD8个(13.1%),局部控制率为82.0%。中位局部控制时间为20个月(95%可信区间为18.21~22.45)。6个月、1年和2年的局部控制率分别为96.6%、82.5%和48.9%(图1B)。2.3病例对照治疗单因素分析结果显示,相关的预后因素分别是年龄、病理类型、RPA分级、原发肿瘤控制情况、合并颅外转移情况、病灶部位、最大脑转移瘤直径、病灶总剂量、全脑放射治疗前合并症状、全脑放射治疗后接受系统性化疗及生物靶向治疗等(表1)。多因素COX分析结果显示,年龄、病理类型、病灶部位、病灶放射总剂量及全脑放射治疗后接受生物靶向治疗是影响患者生存率的独立预后因素。为了观察剂量因素对非小细胞肺癌脑转移患者行全脑联合立体定向放射治疗生存率的影响,根据病灶总剂量将患者分成15、20和≥24Gy共3组。结果显示,15、20和≥24Gy组的中位生存期分别为8、20和18个月。其中,15Gy组与20Gy组及≥24Gy组的生存曲线差异有统计学意义(P=0.015,P=0.008)。20Gy组与≥24Gy组的生存曲线差异无统计学意义(P=0.879)(图1C)。2.4神经不良反应全组62例患者均完成治疗,未发现放射治疗相关致死病例。急性放射治疗相关神经系统不良反应主要是脑水肿加重引起的恶心、头痛和神经功能障碍,多为Ⅰ和Ⅱ级(15/62,24.2%),无Ⅲ级神经系统不良反应发生;4例患者发生Ⅳ级神经系统不良反应(2例患者发生癫痫,2例患者陷入浅昏迷),未行开颅减压术,而给予甘露醇和激素等脱水治疗后缓解。未发现放射治疗引起颅内出血或脑梗死等严重并发症。放射治疗引起的晚期不良反应主要是中枢神经系统损伤,多为Ⅰ和Ⅱ级(9/62,14.5%),未观察到Ⅲ和Ⅳ级晚期放射治疗相关神经系统不良反应。接受全脑联合立体定向放射治疗的非小细胞肺癌脑转移患者在治疗后1个月,HRQOL评分较治疗前明显改善,差异有统计学意义(P=0.033)。3脑转移瘤患者的生存预后因素脑部是非小细胞肺癌患者最常见的转移部位之一,部分患者在疾病确诊时即证实合并有脑转移。在这部分患者中,仅有一小部分可行外科手术切除转移病灶。在不能进行手术的患者中,单纯激素治疗的中位生存期为1~2个月。自20世纪50年代以来,全脑放射治疗作为脑转移的标准治疗方案,可使中位生存期延长至3~6个月,但疗效仍不令人满意。立体定向放射外科最初由瑞典的神经外科医生Leksell提出,系针对颅内病灶进行单次精确放射治疗。近年来,立体定向放射外科及立体定向放射治疗已被广泛应用于脑转移瘤的治疗,与以往的单纯全脑放射治疗相比,立体定向放射治疗不仅可以改善肿瘤局部控制率,还可延长患者的生存期。RTOG9508试验结果推荐将全脑放射治疗后追加立体定向放射治疗作为单发脑转移瘤患者的标准治疗,甚至对于2~3个脑转移瘤患者也应考虑全脑放疗联合立体定向放射治疗。同时,该试验结果也证实了对于单发脑转移瘤患者采用全脑放疗联合立体定向放射治疗与单纯全脑放疗相比,前者的生存期明显延长(分别为6.5和4.9个月,P=0.0393)。Kim等对77例伴有1~4个脑转移灶的非小细胞肺癌患者行全脑联合立体定向放射治疗,全组患者的中位生存期为10个月。Zabel等对86例非小细胞肺癌合并单发或少发脑转移瘤患者行全脑放疗联合立体定向放射治疗,全组的中位生存期为8.6个月。本研究中的患者大多为非小细胞肺癌合并1个脑转移灶(80.6%),病灶直径≤3cm的患者占绝大多数(82.3%),一般状况较好,RPA分级较高(Ⅰ~Ⅱ级),且大多数患者后续接受了多次化疗或靶向药物治疗,故全组患者接受全脑放疗联合立体定向放射治疗后,中位生存期达16个月,较单纯全脑放射治疗(30Gy/10次或40Gy/20次)的生存期明显延长。认识非小细胞肺癌脑转移患者的生存预后因素对制定治疗方案非常重要。Jacot等发现非小细胞肺癌脑转移的不利预后因素包括男性、年龄>63岁、一般状况不佳、神经系统症状、神经烯醇化酶水平>12.5ng/mL、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶水平升高以及血钠水平<132mmol/L。Kim等的研究证实原发肿瘤有无进展、有无神经系统症状、肿瘤最大直径、治疗前颅内肿瘤有无合并坏死及胸部原发肿瘤是否切除是影响非小细胞肺癌脑转移患者行全脑放疗联合立体定向放射治疗预后的独立因素。本研究的多因素COX分析结果提示,年龄、病理类型、病灶部位、病灶放射总剂量及全脑放射治疗后接受生物靶向治疗是影响患者生存的独立预后因素。Shiau等的研究证实,无疾病进展时间与立体定向放射治疗的处方剂量密切相关。Zabel等的研究发现,处方剂量≥18Gy(80%等剂量曲线)是提高局部控制率的显著相关因素(P<0.01)。同样,Breneman等也指出,处方剂量≥18Gy与<18Gy相比,局部控制失败时间明显延长(分别为52周和25周),分析原因可能与病灶大小直接相关。RTOG90-05试验对全脑放射治疗后接受立体定向放射治疗的患者进行了最大耐受剂量的评估。对于病灶最大直径为<2cm、2~3cm和3~4cm的3组,推荐剂量分别为24、18和15Gy,在此推荐剂量下1年的局部控制率可达85%、49%和45%。一项回顾性研究提示,对于病灶最大直径≤2cm的病灶,处方剂量>20Gy并不能改善局部控制率,相反可能增加不良反应,因此推荐以20Gy包绕80%的等剂量曲线作为标准。本研究中,15、20和≥24Gy组的中位生存期分别为8、20和18个月。其中,15Gy组与20Gy组及≥24Gy组的生存曲线差异有统计学意义(P=0.015,P=0.008),20Gy组与≥24Gy组的生存曲线差异无统计学意义(P=0.879)。由此提示,放疗剂量在20Gy以下时,进一步提高处方剂量可改善生存期;若剂量已经≥20Gy,则进一步提高处方剂量对改善生存期无益。当然,这仅仅是初步研究的结果,今后尚需开展多中心随机对照研究作进一步的证实。值得注意的是,本研究中单因素和多因素分析结果均显示分子靶向药物的应用是影响非小细胞肺癌脑转移的预后因素。本组患者中>60%的患者接受了分子靶向药物治疗,主要不良反应为皮疹和腹泻。Geresoli等的研究报告中,41例非小细胞肺癌脑转移患者每天口服吉非替尼250mg,其中37例曾接受过系统性化疗,18例曾接受过全脑放射治疗(至少在入组3个月前完成),平均服药213d;随访发现4例为PD,7例为SD,总的疾病控制率为27%。疾病控制率在曾接受全脑放射治疗及病理类型为腺癌的患者中更高。另一项有关厄罗替尼的研究表明,暴露于多种化疗药物后,一些细胞株更加依赖于表皮生长因子受体信号通路,因此导致对表皮生长因子受体抑制剂特别敏感。这同样解释了在曾接受全脑放射治