疾病预后研究

第五章研究疾病预后的意义影响疾病预后的因素疾病预后的研究方法常见的偏倚及其控制研究疾病预后的原则一、

研究疾病预后的意义（一）概念1.疾病的预后 prognosis指疾病发生后的转归和结局情况。未经治疗或干预措施的结局情况（疾病自然史）采取治疗或干预措施后的结局情况。疾病的结局不仅是痊愈、死亡，还包括缓解、复发、慢性化、恶化、残疾、生存期限、生命质量、发生并发症等。疾病痊愈慢性化并发症恶化残疾缓解复发预后存活死亡生存期限生命质量疾病预后示意图（一）概念2.预后研究对疾病的自然史和各种干预结局发生概率及其影响因素的研究。是对疾病病程发展为各种不同的后果和结局的预测。（二）疾病的自然史naturalhistoryof

disease指在不施行任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。包括以下几个时期：临床病程

clinical

course疾病的临床期，是指疾病开始出现症状、体征直到最后结局所经历的全过程。如患者由于发热、全身不适、疼痛、或者神经精神异常等到医院诊治，这就是病程起点。1（三）

研究预后的意义有助于临床医生了解某种疾病的发展趋势和后果，明确治疗的迫切性，以便作出正确的治疗决策。确定是否需要处理？采用何种治疗方案？通过对影响疾病预后各种因素的研究，有助于医生制订相应的防治方案，改变疾病的结局。通过疾病预后研究，正确评价治疗措施的效果。研究疾病预后的意义影响疾病预后的因素疾病预后的研究方法常见的偏倚及其控制研究疾病预后的原则（一）预后因素与危险因素的区别危险因素 riskfactors危险因素是指作用于健康人，能增加发病危险性的因素。预后因素 prognostic

factors是指在已经患病的病人中研究与疾病结局有关的因素。二、影响疾病预后的因素2（二）

影响疾病预后的因素1．人口学特征心理因素和身体素质早期诊断，及时治疗4．依从性疾病本身的特点患者的病情7．医疗条件8．社会、家庭因素研究疾病预后的意义影响疾病预后的因素疾病预后的研究方法常见的偏倚及其控制研究疾病预后的原则三、疾病预后的研究方法（一）

疾病预后研究常用设计方案1．预后的评定——随访研究（纵向的描述性研究）对研究对象进行长期随访，描述疾病的病死率、治愈率、缓解率、复发率、致残率、生存率等。例如：上海复旦大学附属肿瘤医院总结1955-1964年在该院做过乳腺癌切除术后随访的607例患者，经过10年的随访，观察到：生存率1年89.15%3年59.09%5年38.68%10年8.33%生存率呈现逐步下降趋势。2．研究影响疾病预后因素(1)

病例对照研究对一批已经知道疾病结局的病人，按结局的不同（死亡与生存，未痊愈与痊愈等）分成两组，即病例组与对照组，利用病史资料或回顾调查，比较两组中可能与疾病结局有关因素的差异，以筛检或检验影响结局的因素。举例某临床医师发现急性心肌梗塞患者的年龄、血压、心代偿功能、心律失常的有无等疾病预后因素不同，病人的结局（死亡、恢复或心绞痛复发等）也不相同，为证实这些因素与结局之间的联系，可选择:急性心肌梗塞死亡者（病例组）急性心肌梗塞恢复者（对照组）查阅病史资

料比较两组预后因素的分布初步证实急性心肌梗塞某些重要的预后因素成组匹配个体匹配年龄、血压心代偿功能心律失常

？(2)

队列研究将一组有某因素的某病患者作为暴露组，另一组无该因素的同种疾病患者作为非暴露组，追踪观察两组患者在规定期间内疾病结局（痊愈、病死等）发生率，并比较其差异以证实结局与某预后因素的联系两组病人在其他临床特点和影响疾病结局的因素分布应该均衡，具体做法：在选择对象时，限制研究对象特征范围、个体匹配；在资料分析时，采用分层分析、标准化方法或多因素分析法。举例 为证实单纯二尖瓣病变与多瓣膜病变的风湿性心脏病患者的预后（心力衰竭、心房纤颤、生存期等）差异：风湿性心脏病患者（尚未发生心力衰竭与心房纤颤者）多瓣膜联合病变组 单纯二尖瓣病变组心力衰竭心房纤颤追踪观察发生率生存期的长短证实不同瓣膜病变与预后的关系比较两组三、疾病预后的研究方法（二）疾病预后的判断指标用于病程短，可以治愈的疾病病程短，易于引起死亡的疾病治愈率病死率缓解率复发率残疾率生存率病程长的慢性病长病程致死性疾病（7）功能丧失率病程长、易复发的慢性疾病（三）生存分析对于急性病的疗效考核，一般可以用治愈率、病死率等指标来评价，但对于肿瘤、结核等其他慢性疾病，其预后不是短期内所能明确判断的，这时可以对病人进行长期随访，统计一定期限后的生存和死亡情况以判断预后的情况，这就是生存率分析。生存分析

是以处理生存时间（survivaltime）为反应变量、含有缺失数据一类资料的统计方法。生存时间——狭义地讲，

是从某个标准时点起至死亡止，即患者的存活时间。例如，患有某病的病人从发病到死亡或从确诊到死亡所经历的时间。广义地说，“死亡”可定义为某研究目的“结果”的发生，如宫内节育器的失落，疾病的痊愈，女孩月经初潮的到来等（生存分析中往往统指各“死亡”为失效）。此类资料的生存时间变量*多不服从正态分布，*且常含有截尾数据，故不适于用传统的数据分析方法，如t

检验或线性回归进行分析。截尾数据

—因各种原因对随访对象随访的失访或终检（censoring）, 这种数据称为截尾数据。能处理截尾数据是生存分析的一个优点。如，

研究对象由于其他原因死亡；

研究者与病人失去了联系；

直到对资料作总结时，随访对象还活着但尚未发生所规定的事件。根据不同的研究目的和资料类型，可采用不同的分析方法：寿命表Kaplan-Meier法Cox回归模型1.生存率曲线

(直接法)A.夹层动脉瘤B.AIDSC.慢性粒细胞白血病D.100岁老人图7-2四种情况5年生存率均为10%，但生存曲线不同2.寿命表法life-table

analysis描述人群中死亡和生存情况的一种概括方法。生存分析中最常用的一种方法。通过研究一队列人群在其整个生命过程中，当按照一定的年龄别死亡率死亡时，所获得的在特定时间内的生存概率。是应用定群寿命表法的基本原理，先求出病人经治疗后不同阶段的生存概率，然后根据概率乘法定理将逐年生存概率相乘，即可求出一定年限的生存率它可以合理化处理截尾数据，充分利用全部生存数据的信息。寿命表法要求观察例数至少在30例以上寿命表生存分析注意点：首先，明确规定观察期限的起止点起点：诊断日期、开始治疗日期、出院日期终点：死亡日期、症状复发日期其次，规定观察期的记录内容随访时间、失访者最后一次随访时间、出现结局的确切时间、死因、死于其他疾病（截尾数据）临床常用的寿命表

根据暴露史将人群分组（不同治疗方法、病期、病情），然后描述各组结局的情况。说明各组人群任一时点平均发生某一结局的可能性。即求出病人在治疗后活到某一年时，再活过下一年的可能性。将第

x

年开始再存活

n

年的生存概率记作

nPx100例病人手术后 X年的生存概率术后死亡存活第一年20例80例第二年10例70例1p0

80/100

0.801p1

70/80

0.875两年累积生存概率2P0

1P0

1P1

0.80

0.875

0.70(100

20

10)

/

100

0.70直接法间接法n P0: n

年生存率从治疗后第x年开始活满n年之累积生存率，即n年生存率为：前标n为随访时间长度，后标x为观察起始点。1年生存率：1

P0 5年生存率：

5

P0N

：进入研究总人数d

x :

各年死于本病的人数w

x :

各年失访人数应用寿命表法计算生存率：应用直接法计算生存率：直接法实例：1965年某市肿瘤医院总结曾在该院作过手术的607例乳腺癌病例随访10年的累积生存率，结果见表8－l。寿命表法(4)

(2)/

2(3)

(5)1

(6)Nx

1

Nx

wx

dx8-1叽表示

x

,..,

(x+ l

)年期间的失访及中断观察人数，

由于这些人都随访了

X

(即

x

二

0)年以上，

但不满

(x

+

1)

年，

所以计算时作

1/2

人数计算

，

即算作平均随访了

(

X

+

1/2)

年。xd 是专指死于乳腺癌的人数

，

不包括其他死因死亡的人数

。N\ 为订正观察人数，含有实际观察人数的意思 。NI

=x Nx

-

1/2叭例：N='0 N。- W。/2=

607-(63

+

2=) 575.5q=x dx/N'x

为死亡概率例

"0-"

组死亡概率

q。=dx/

N='x 59/575.=50.1025x

年的可能性

，

''O"

组生存概率为

1- 死亡概率

，p=x 1-

qx

为其间生存频率，意指活过与1年累计生存率相等

，为

：P。=1

-

0,

l025

=

0

I

8975式8-93

0S

p3年生存率可表达为：0.6568

0.02183年生存率的95%可信区间为0.6568

1.96

0.0218

0.6141

—

0.6995两种疗法的生存率差别的统计学检验：

2

(OA

EA

)

(O

E )2 2B BEA EB

组数

1

2

1

1OA、OB

-

-

-

-

A组、B组的实际死亡数EA、EB

-

-

-

-

A组、B组的期望死亡数期望死亡数计算方法：某一组的校正观察人数

×

两种疗法的总死亡概率36.6%8.3%寿命表分析法受失访的影响较小。寿命表法应用于生存分析，即观察和随访的病人判定的终点是死亡。寿命表法还可用于对其他结局：肿瘤的复发

（手术后复发率取代死亡率）器官组织移植后的排斥感染性疾病的再感染，等。任何定期随访获得的事件的计数资料指标的比较。因此，寿命表法不仅可用于生命分析，只要该事件是两分类的（非此即彼），而且在随访期间只发生一次，均能用寿命表法加以研究。3.Kaplan-Meier法所需数据SPSS软件分析程序：survival

-

Kaplan-Meierlog-rank(对数秩)检验若观察病例数较少时，可采用K-M法进行生存分析。生存时间结局状态接受疗法A、B两法治疗急性淋巴细胞白血病的Kaplan-Meier生存曲线。生存率为0.50时所对应的时间即中位生存时间：A组---25个月 B组---45个月BA4.

Cox回归分析Cox’sregression

model1972年, 英国Cox提出一种能处理多因素生存资料数据的回归模型, 称比例风险模型 (proportionalhazardmodel),简称Cox回归或Cox模型。可以同时对有确切结局的生存时间数据和没有结局的截尾（censored

data)数据进行处理的分析方法,同时分析多因素对生存时间的影响。1）Cox回归模型的结构式中h0（t）是未知的，也是无法估计的。表示在时点

t

的基线（本底）死亡率，其含义为在时点

t

时不存在X1、X2…Xp的情况下的死亡率（即β1=β2=…＝βk

=0时的死亡率），任意的基线危险函数相当于X=（0，0…0）时的

h(t,X)。β＝（β1、β2…β3）是

COx回归模型的回归系数。β是描述各个因素对生存期影响大小的参数，β也是未知的，需要根据实际观察数据去估计。设X＝（X1、X2···XP），其中Xi是表示病人特征的变量或称为影响生存的因素，Xi也可以是已经确认或有待验证的交互作用项。若变量为X的病人其危险函数为

h(t, X)，这一函数表示在时点

t具有各种X条件下的死亡率，则Cox回归模型可以表达为：h(t,

X

)

h0

(t)

exp(

1

x1

2

x2

......

p

xp

)2）

Cox回归模型在流行病学研究上的应用（1）它作为多元统计方法，建立以若干危险因素估计生存或死亡的Cox模型，并由模型来估计多个危险因素导致死亡的相对危险度(RR)。RR就是两个危险函数的比值：RR

h(t,

X

)

/

h0

(t

)

exp[

(

X

1

Xi

)]例如：为了计算Cox回归模型中两个危险度比值，探讨某种疾病的预后是否受以下因素影响：手术 （X1）

----

手术（1）

未手术（0）放射治疗（X2）

----

放疗（1）

未放疗（0）原始数据经Cox回归模型分析后得：接受两种治疗病人的危 险度

h0

(t

)

exp[(

0.360

1)

(

0.333

1)]

0.5h0

(t

)未经治疗病人的危险度

h0

(t

)

exp[(

0.360

0)

(

0.333

0)]

h0

(t

)两者之比 :RR

0.5h0(t)/h0(t

)

0.5经过两种治疗的病人的危险度为未经治疗者的一半。h(t,

X

)

h0

(t)

exp(

0.360

X

1

0.333

X

2

)（2）用已建立的Cox比例风险模型估计患病后（或经治疗后）随时间变化的生存概率，以及多种因素对生存时间的影响。用已建立的

Cox模型，估计患病后的危险指数（或预后指数，prognostic

index，PI）。PI

x

x

......

x1 1 2 2 p p生存分析概念的扩展01 1 2 2 p p

x

x

......

x

)F(t,

X

)

[e

]

exp(

h(t

)（4）生存分析概念的扩展凡是有起、止两点，中间有一个过程的资料都可看做是生存数据。生存分析就是研究这个过程持续的时间。暴露于某种因素—发病（研究影响发病的因素）发病—死亡开始治疗—治愈接种疫苗—发病出生—乳牙萌出女孩出生—月经出潮（研究影响疾病预后的因素）（研究影响疗效的因素）（研究预防措施效果）义齿的装入—破损婴儿出生—囟门闭合71例23表8-2表8-214表8-3C 类别死于研究的疾病：C=1未死：C=0表8-30.102根据估计的回归系数，可以计算基线死亡概率如图

8－8。h(

t

,

X

)

h0

(

t

)

exp(

1

x1

2

x2

LL

p

xp

)表8-4表8-4图8-8可见在诊治的5个月内死亡率平缓，第10一11个月死亡率明显上升，自22个月至140个月间呈现出“生存恒定期”，这与临床观察认为本病生存两年者可望治愈的看法似乎相符，但于12－14年死亡率再度升高，这与青春前期激素水平变化导致复发有关。−

1.02一例患者

临床II期（Z1=1），

WBC=

7000／mm3（Z2）手术全切除（

Z3

=2），未接受放疗（

Z4

=0）并可求出其

1年生存率约65％，2年生存率50％，15年生存率约为25％，中位生存期约为140个月。还可根据不同的预后指数计算生存函数如图8－9。明确四个预后因素之后，尚可根据患者特征计算“预后指数”（prognostic

index，PI）：-0.102PI

0.533Z

7.83

10

5

Z

0.463Z

0.102Z1 2 3 40p]

exp(

1

x1

2

x2

......

)F

(t,

X

)

[e

h(t

)PI

0.533

1

7.83

10

5

7000

0.463

2

-0.102

0

0.1551根据不同的预后指数计算生存函数如图8－9。图

8-9按Cox回归模型确定的预后因子及计算PI有很大的临床意义。PI≤

0.4者预后较好，PI＞

0.4者预后差。研究疾病预后的意义影响疾病预后的因素研究疾病预后的方法常见的偏倚及其控制研究疾病预后的原则四、常见的偏倚及其控制（一）预后研究中常见的偏倚1．失访偏倚 losttofollow-up2．零时刻不当的偏倚3．集合偏倚 assembly

bias也称为分组偏倚、集中性偏倚、就诊偏倚4．存活队列偏倚

survival

cohorts

bias迁移偏倚测量偏倚migrationbiasmeasurement

bias（二）预后研究中偏倚的控制1．随机化方法

randomization限制配比分层标准化restrictionmatchingstratificationstandardization多因素分析方法减少测量偏倚的方法唯一的能将已知和未知因素在组间达到平衡的一种方法。预后研究中常常不可能使用，仅在某种特殊情况下，如在研究治疗对预后的影响时采用。2．限制 restriction增加排除标准，将已知存在混杂因素的对象不纳入研究，规定各比较组在人口学特征上近似或疾病特征上相同，把纳入研究对象限制在一狭窄特征范围内，以保证其一致性。1．随机化方法

randomization3．配比 matching为观察组的每一个研究对象匹配一个或几个具有同样特征的对照，然后比较两组的预后因素。配比的方法常能消除某些潜在的混杂因素。最常见的混杂因素：年龄、性别和种族其他因素：病期、疾病严重程度、进展速度、先前的治疗把研究因素作为配对条件，就不能观察该研究因素在两组中的差异。举例

一项患有镰状细胞特征（HbAS）的儿童生长和智力发育是否差于正常儿童（HbA）的研究。研究者将影响生长发育和智力发育的其他七个因素作为配对条件：种族、性别、出生日期、出生时的体重、胎龄、5分钟Apgar积分、家庭经济状况1:1

配比，将这些影响生长发育的因素通过配对方法均衡以后，观察50对患儿和正常儿童从出生随访至3－5岁，并未发现两组儿童在生长和智力发育的差异。4．分层 stratification分层是指将科研资料按某些影响因素分成数层（亚组）进行分析，观察研究因素是否在每层内两组间均有差异，以明确该研究因素是否系独立的预后因素。研究霍奇金病的预后和初诊时纵隔肿块大小有何关系,纵隔肿块大者的复发率为74％，显著地高于肿块小者（27％）及无纵隔肿块者(19％)。此结论是否真实，有否