顺式阿曲库铵的药理作用及临床应用进展

顺式阿曲库铵的药理作用及临床应用进展

现代理想的肌肉松弛药物具有有效速度快、恢复快、易控制、滴注、无组释放、血液动力学、支架痉挛、积聚、肌肉痉挛和低成本等特点。在国外,顺式阿曲库铵(cis-atracurium,51W89,ninbex)因为无组胺释放及代谢无器官依赖性等显著优势,逐渐取代阿曲库铵,成为麻醉中时效非去极化肌松药(non-depolarizingmusclerelaxants,NDMR)主流之一。目前,在中国也已安全用于临床,包括老年、小儿、肝肾功能障碍、严重心血管疾病以及ICU患者。现就顺式阿曲库铵在麻醉诱导期应用的研究及进展做一综述。1顺式阿曲库铵肌松药代学顺式阿曲库铵是苄异喹啉类N2胆碱受体阻断药,属于阿曲库铵10种同分异构体中的一种,为1R顺式-1’R-顺式异构体,约占阿曲库铵混合物总量的15%,化学名称为(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’(3,11-二氧代-4,10-二氧十三烷亚甲基)二(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲基-2-甲基-1-藜芦基苄异喹啉)二苯磺酸盐。其肌松强度为阿曲库铵的3～4倍。代谢方式:①Hofmann效应:77%～80%是通过该途径降解(降解产物主要为N-甲四氢罂粟碱,laudanosine,劳丹碱),代谢不依赖机体器官功能的状态,主要发生在血浆和组织,只受内环境pH值、体温影响;②15%以原型经肾脏排出;③5%经血浆非特异性酯酶水解(水解产物为单季铵盐乙醇代谢物),所以其代谢受肝肾功能影响较小,代谢产物不具有神经肌肉传导阻滞作用。健康成人手术患者给予0.1～0.2mg/kg顺式阿曲库铵时,清除率(CL)为4.7～5.7ml/(min·kg),稳态分布容积(VDSS)121～161ml/kg,清除半衰期(t1＼2)22～29min。但临床使用过程中要考虑到不同麻醉方法对顺式阿曲库铵肌松药代学的影响。不同年龄患者顺式阿曲库铵的药代动力学差异小,仅表现为表观分布、稳态分布引起肌松起效时间的变化;清除半衰期(22～29min),几乎不受年龄影响;肌松恢复指数不受给药总量、给药方式的影响;临床使用无明显药理毒性。在对维库溴铵、阿曲库铵、罗库溴铵的研究中发现女性比男性更敏感肌松药。而对于顺式阿曲库铵,有研究报道性别对其没影响,目前暂时没有更多相关报道证实或反对这一结论,所以性别对顺式阿曲库铵的影响需进一步研究。动物实验证实,64倍ED95剂量的顺式阿曲库铵没有引起动物血浆组胺浓度升高及相应的心血管反应。临床研究显示,顺式阿曲库铵在麻醉诱导过程中无剂量依赖性组胺释放作用,轻微血流动力学改变,这是顺式阿曲库铵区别于阿曲库铵的最大优点(等效剂量时,顺式阿曲库铵的降解产物劳丹碱仅为阿曲库铵的l/10,组胺释放少,不良反应少)。SchmidtJ等在研究大剂量顺式阿曲库铵缩短喉肌起效时间时,发现顺式阿曲库铵会引起皮肤潮红或皮疹、心动过缓、低血压、支气管痉挛、过敏等不良反应;国外有散在致敏病例报道,所以电解质紊乱、低体温、神经肌肉接头疾病患者慎用,对苄异喹啉类药物过敏者禁用。2顺式阿曲库铵的起效时间全麻诱导过程中非常注重保护性反射减弱与获得满意气管插管条件之间的这段时间,患者容易发生缺氧、误吸、循环紊乱等并发症,缩短这段危险时间,主要取决于肌松药的起效时间。与罗库溴铵相比,顺式阿曲库铵起效略慢(2～3倍ED95剂量的罗库溴铵60～90s可提供良好的气管插管条件,是第一个在60s提供优良气管插管条件的非去极化肌松药;3～4倍ED95剂量的顺式阿曲库铵2～4min可提供优良气管插管条件),恢复时间略长(罗库溴铵临床作用时间23～75min,顺式阿曲库铵临床作用时间40～75min)是其不足之处;但顺式阿曲库铵起效时间、恢复时间与剂量相关,如果运用得当,可弥补起效慢的不足。根据顺式阿曲库铵的药理特性,推荐0.15mg/kg(3ED95)作为气管插管静脉单次给药剂量,2～4min达到优或良的气管插管条件。MelloniC等的研究结果显示3ED95顺式阿曲库阿铵的起效时间为(5.5±3.9)min。在AdamusM等的研究中,3ED95顺式阿曲库阿铵的起效时间为(220±46)s,这些差异可能与ED95值、被研究患者的种群、联合用药不同等因素有关。由于0.1～0.4mg/kg(2～8)ED95顺式阿曲库铵无组胺释放,无蓄积,对血液动力学的影响轻微,提示可通过调控诱导剂量和诱导方式缩短起效时间,其方式有四种:加大单次用药剂量、预注法、限时法、联合用药。2.1顺阿曲库铵肌松临床作用时间在全麻诱导期增大肌松药剂量可以适当缩短起效时间,但会延长时效,增加不良反应。所以国内许多专家认为,置入喉罩的常规剂量是(1～2)ED95非去极化肌松药(需保留自主呼吸的患者可以不用肌松药)。气管内插管使用(2～3)ED95非去极化肌松药,但是顺阿曲库铵可将剂量增加到(4～6)ED95。顺阿曲库铵起效时间为剂量依赖型,当插管剂量0.1mg/kg(2ED95)时,起效时间为5min;0.2mg/kg(4ED95)时起效时间为2.7min;0.4mg/kg(8ED95)时起效时间为2min。顺阿曲库铵肌松临床作用时间也呈剂量正相关,每增加2倍初始剂量,作用时间延长约25min,即可预测性好。神经肌肉阻滞一旦进行了自然恢复,其恢复时间与初始剂量无关,成人25%～75%肌松恢复时间约为13min,5%～95%肌松恢复时间30min,无蓄积作用,恢复的可控性好。这一点与阿曲库按相似,而与维库溴铵不同(后者受肝肾功能制约)。提示临床上可根据患者条件和手术时间,选择不同的诱导剂量,满足麻醉肌松需要。但由于顺式阿曲库铵是通过与运动终板上胆碱能受体结合,竞争拮抗乙酰胆碱的作用而发挥肌松效果,受体有饱和性的特点,提示该药可能具有“封顶效应”。上官王宁等通过对15～50个月患儿的药效学研究发现,4ED95剂量诱导与3ED95剂量诱导的起效时间差异无统计学意义,提示顺式阿曲库铵可能存在“封顶效应”。2.2顺式阿曲库铵的合成国内多数专家认为,预注法是先静脉注射1/10插管剂量的非去极化肌松药,2～4min后,可以使再静脉注射9/10插管剂量该肌松药的起效时间显著缩短。目前预注法的机制处于研究中,有报道预注剂量的肌松药预先占领70%左右的N受体,而不产生明显的临床肌松效应,当预注量达到峰效应时,插管剂量的肌松药使受体的占领率迅速达到90%～92%,从而使肌松药起效明显加快。李轶聪、MakPH、ElbraieS等采用临床随机双盲分组实验显示:预注0.015mg/kg顺式阿曲库铵,3～6min后,给予0.135mg/kg插管剂量的顺式阿曲库铵的起效时间较单次注射0.15mg/kg顺式阿曲库铵明显加快,患者获得优秀的插管条件。杭燕南等也报道了预注法和单次法对顺式阿曲库铵起效时间和恢复时相的影响,发现预先给予的药量愈大,起效时间愈短,两种注药方式对顺式阿曲库铵恢复时相的影响没有统计学意义。MakPH预注罗库溴铵0.09mg/kg,6min后给予0.135mg/kg顺式阿曲库铵的起效时间和插管条件较单次注射0.15mg/kg顺式阿曲库铵无显著差异。预注小剂量顺式阿曲库铵后使用琥珀胆碱(SCC)麻醉诱导时,会对琥珀酰胆碱的肌松药效产生拮抗作用,琥珀酰胆碱的剂量需增加70%,预注间隔时间为3min;诱导过程中琥珀胆碱的肌震颤可以基本消除,芬太尼等的胸壁肌僵可以预防,患者术后肌痛减轻。目前国内有罗库溴铵与维库溴铵的报道,其他非去极化肌松药预注顺式阿曲库铵报道甚少。2.3麻醉诱导的持续时间限时法是利用肌松药发挥作用之前的潜伏期,将插管剂量肌松药在麻醉诱导之前一次给予,兼顾了气管插管时的肌松条件及麻醉深度,给肌松药后到麻醉诱导之间的时间称之为限时间期。应用限时法时,麻醉诱导前已出现肌力减弱征象,因此存在着麻醉诱导时乏力、憋气、误吸及由此而产生的恐惧感等不良反应,故一定要加强监测,并给于吸氧等处理,减小风险。目前国内外运用顺阿曲库铵限时法做麻醉诱导的研究报道甚少,诸多学者认为限时法不应作为全麻诱导的常规方式。2.4顺式阿曲库铵增效作用多数人士认为在丙泊酚诱导时麻黄素能缩短顺阿曲库铵起效时间。七氟烷可增强顺式阿曲库铵抑制神经肌肉接头功能的效应,但这种增效作用有明显的时间依赖性和剂量依赖性;随着七氟烷剂量的增加和作用时间的延长,增效愈明显。临床中运用七氟烷和顺式阿曲库铵诱导的报道甚少。3不同群体的应用3.1顺式阿曲库铵用量对新生儿的影响儿童(2～12岁)以阿片类药诱导为背景,插管剂量0.1mg/kg时,5～10s静脉注射,2min内可插管,自然恢复至25%时间为28min,25%～75%肌松恢复时间约为10min,5%～95%肌松恢复时间约为25min。国内外有专家通过对不同年龄患儿的药效学研究发现3ED95(婴儿ED950.043mg/kg、儿童ED950.047mg/kg)诱导剂量应用于婴、幼儿和儿童均是安全有效的,其起效和插管条件均较2ED95优,且婴儿较年长儿起效更快,临床阻滞时间长,恢复指数与剂量大小、年龄段无关,与DeRuiteJ、KenaanCA等研究结果一致,他们发现婴儿组的成串刺激(TOF)无反应期、阻滞维持时间、体内作用时间明显长于年长组,但其恢复指数和年长组(2～12岁)无显著差异。提示顺式阿曲库铵剂量越大,起效时间越短;小儿年龄对起效时间有影响,对恢复指数无影响。与成人相比,小儿相对较高的心输出量和较短的循环时间使得顺式阿曲库铵起效快;另一方面,由于小儿的分布容积大于成人,按相同的公斤体重给药时顺式阿曲库铵药物浓度可能相对较低,清除加快,肌松恢复快。3.2麻醉诱导与阿曲库铵系统比较顺式阿曲库铵在老年患者中,一方面生物相平衡时间延长(转达速率常数降低约16%),导致效应室(神经肌肉接头)的血浆药物峰值浓度降低,致起效时间延长,药效时间延长;另一方面,顺式阿曲库铵的外周室分布容积增大,导致药物作用时效缩短,最终结果是:顺式阿曲库铵在麻醉诱导时,肌肉松弛效应在老年患者和非老年患者之间差异不显著。成人(包括老年患者)气管插管静脉单次给药推荐剂量0.15mg/kg,起效时间2～4min,完全阻滞的起效时间为7.5min,恢复指数10～15min,临床作用时间40～75min,静脉持续输注速率0.1～0.15mg/(kg·h)。3.3顺式阿曲库铵的药物清除率及药效学参数肝肾功能障碍患者麻醉诱导用药目前首选顺式阿曲库铵。对肾移植手术麻醉的肌松效应与安全性的研究表明,顺式阿曲库铵的药物清除率轻度下降约13%,药效学各项参数在肾衰竭患者与肾功能正常患者之间无明显差异,可以安全地用于肾移植手术的麻醉诱导和维持。肝病患者顺式阿曲库铵的起效延迟,表观分布容积增加21%,清除率增加16%,但自发恢复时间不变。肝肾功能障碍晚期,有严重内环境紊乱会影响Hoffmann消除,可表现为起效时间稍快或稍慢。3.4微血流动力学改变顺式阿曲库铵无剂量依赖性组胺释放作用,无明显的迷走神经抑制作用,对植物神经节和心脏毒蕈碱样受体均无作用,轻微血流动力学改变,具有维库溴铵对心血管影响小的优点。有人曾对接受冠状动脉搭桥手术(CABG)的严重心脏病患者(纽约心脏病协会Ⅰ～Ⅲ级)用≤4ED95剂量快速(5～10秒)诱导,也未发现有临床意义的心血管作用,所以麻醉诱导过程中,心血管疾病患者无需调整用药剂量。在儿童心脏病手术中使用顺式阿曲库铵全麻诱导的报道尚少。3.5长期用药时肌松输注时2009年中华医学会麻醉分会肌肉松弛药合理应用专家共识:ICU患者应先给予镇静药和镇痛药,调整呼吸机通气模式和参数,若仍有自主呼吸与机械通气对抗时才考虑给予肌松药。应用肌松药主张小剂量间断静脉注射,加药量之前一定要确定有肌张力恢复的确切证据后方可给药。不宜在开始用药时采用持续静脉输注。当镇静药和镇痛药剂量不足或肺顺应性明显降低时,肌松药用量比麻醉手术时大;长期用药可产生耐药性,并可引起严重肌肉病变。ICU患者气管插管时使用顺式阿曲库铵:首次静脉注射剂量0.1～