房颤抗凝治疗的现状与进展

房颤抗凝治疗的现状与进展【核心词】房颤房颤（ＡＦ）是临床上最常见的持续性心律失常，罹患人口约１%，其发病随着年纪的增加而增加，在７０岁以上的人群中已达７%～８%，房颤除引发临床症状和影响生活质量外，还引发严重的并发症，最严重的是脑栓塞。在美国每年的发生率是４.５%[1]，在全部中风病人当中，有１５%是由于房颤所引发，在８０岁以上的个体中，房颤是独立致病因素[2]，并且房颤所致的中风症状更严重，是房颤致死致残的最重要因素之一[3]。因此对房颤病人的抗凝治疗十分重要。1房颤抗凝治疗的现状ATRIA研究表明，美国房颤适合抗凝治疗的患者中，55岁下列、55～64岁、65～74、75～84岁以及85岁以上患者华法令的应用率为5５%。然而，在对中国部分地区房颤患者的回想性调查中，住院患者抗凝治疗率仅6.6%[4]；胡大一等在中国人群所作的流行病学调查资料表明，房颤患者抗凝治疗率仅2%，可见在中国对房颤患者抗凝治疗的推广和普及任重而道远。在过去的十几年里，对房颤的抗凝治疗进行了广泛研究，现在，华法令的抗凝效果已经得到公认，有关的临床实验已经证明华法令在房颤有关的中风中的有效作用，比较实验发现，华法令的抗凝治疗的成果使得房颤有关性中风的危险减少６8%，总死亡率下降33%[5]。然而实验同时发现华法令治疗使得病人出血的危险从1.0%增加到1.３%（每年）[6]。由于华法令存在治疗窗口窄，伴有出血并发症及必须定时监测血指标等缺点，使得其在临床应用中受到限制。人们试图寻找更加安全有效的药品达成抗栓的目的。主动评价抗凝治疗的适应证和强度，对于有效防止脑卒中，减少出血并发症，提高患者服药依从性含有重要意义。AFFIRM研究建议对全部房颤患者，以及即使恢复并维持了窦性心律，但存在脑卒中危险因素的患者都应予以持续抗凝治疗[7]。现在一致的认为是应根据危险分层来选择适宜的抗凝治疗。瓣膜病性房颤患者应主动主张用华法令抗凝（有禁忌证者除外），使InR稳定在2～3之间。近年来，非瓣膜病性房颤患者有逐年增高的趋势。有关非瓣膜病性房颤患者，美国胸科医院有关慢性房颤患者抗凝指南指出：对于不大于65岁，无高血压病、栓塞病史、近期心力衰竭病史的房颤患者，使用阿司匹林300～325mg/d，对于防止栓塞并发症即安全又有效，而对于不不大于65岁特别是75岁以上，先前存在基础心脏病或危险因素（缺血性脑卒中病史，高血压者，糖尿病，心力衰竭等）的房颤患者应予以华法令治疗（有禁忌证者除外）。另外美国ACC/AHA制订的房颤抗凝治疗指南指出：脑卒中高危因素的患者InR应控制在2～3之间，年纪超出75岁，出血并发症的危险增加但又没有明显禁忌证的患者，InR应控制在2～3之间。在常规治疗期间，应重复评价抗凝治疗的必要性。现在尚无充足的证据显示，房颤中应用低分子量肝素或其它抗血小板制剂有益，并且尚无国人防止血栓发生的最佳InR值的研究，普通认为，InR值应调节在2.5左右，既可防止血栓，又可减少出血并发症。十五期间，针对我国人群房颤的发生率，流行病调查及危险因素的分析等，以胡大一专家为主的课题组开展了多中心大样本的的调查研究，现在已初见成果[8]。2房颤抗凝治疗新进展近年来随着抗血小板制剂的发展，人们试图通过独立应用或联合应用抗血小板制剂的办法来达成减少房颤患者栓塞事件发生率。临床实验表明，阿司匹林—血栓素途径克制剂（７５～３２５mg/ｄ）和噻氯匹啶—ＡＤＰ受体拮抗剂（２５０ｍｇ、Ｂｉｄ）均为有效抗血小板药品，能明显减少缺血性事件的发生。但噻氯匹啶因含有严重的不良反映而在临床应用中受到限制。血小板糖蛋白Ⅱｂ/Ⅲａ受体拮抗剂静脉用于冠脉介入治疗的患者中已显示减少早期事件发生率，但长久口服治疗并无益处，甚至增加死亡率[9]，而新一代ＡＤＰ受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）被大型临床实验证明为很有前景的抗血小板药品。另外其它某些抗凝剂如直接凝血酶克制剂、因子Ｘ克制剂等在房颤抗凝治疗中的应用也在逐步展露头角。2.1阿司匹林阿司匹林含有较好的抗动脉血栓的作用已经被必定，但对其防止静脉血栓的作用则说法不一，大多数认为其无效。但ＳＰＡＦ的实验成果提示：阿司匹林组（３２５ｍｇ/ｄ）比安慰剂组减少了４２%的栓塞发生率，Ｐ＜０.０１，近来的实验又表明阿司匹林对血液淤滞有关的血栓事件同样含有保护性作用[10]。在ＰEＰ对比实验中，阿司匹林组病人深静脉血栓和肺动脉栓塞的危险减少了３６%，从而否认了抗血小板制剂对静脉血栓无效的观点，从而提示抗血小板制剂有可能可用于房颤抗栓治疗。有实验显示了阿司匹林能够使中风的危险减少２２%，同时出血的危险没有增加[11]，但现在已有的阿司匹林与华法令的对比实验显示，阿司匹林防止房颤血栓的作用不及华法令，华法令使中风危险下降了６８%，而阿司匹林为３６%，几乎相差二分之一。由于存在种族差别，我国患者对于阿司匹林防止房颤的适宜剂量尚有待进一步拟定。2.2联合用药人们在谋求新的抗栓药品的同时，也在通过联合应用抗栓药品，以求达成增强抗栓效果，减少出血风险的目的。有人将阿司匹林和低剂量华法令进行联合，为此设计了ＳＰＡＦⅢ实验[12]，将房颤患者随机分为华法令剂量调节组（ＩｎＲ２.０—３.０）和阿司匹林（３２５ｍｇ）加华法令固定剂量组（目的ＩｎＲ值１.０—１.５），这一实验被提前终止，由于缺血性中风事件和体循环栓塞事件在联合治疗组中已明显增高，该联合方案并不能有效避免中风事件。较大规模的NASPEAF研究表明，口服中档强度的华法令（平均ＩｎＲ2.0左右）合用抗血小板药品优于单用华法令抗凝组，可减少有高危脑卒中风险房颤患者的血栓栓塞事件（出血、猝死、心力衰竭）。噻吩并吡啶类衍生物（氯吡格雷）为一种新型的抗血小板药品，它可克制动、静脉内血栓形成，或使形成血栓的体积减小，并克制血小板脱颗粒反映，可延长出血时间。在大鼠下腔静脉内注射组织促凝血因子Ⅱ形成血液高凝状态后结扎下腔静脉诱发静脉淤滞性血栓，在血栓诱导前２ｈ口服氯吡格雷可明显减少静脉血栓形成，这一观察表明ＡＤＰ诱导的血小板活性在静脉血栓形成中的重要作用。总之，大量临床实验已表明其在防治心血管疾病方面比阿司匹林更有效，因此其含有较好的应用前景，但其单独应用能否有效减少房颤患者血栓栓塞事件的发生率尚待证明；再有由于阿司匹林和氯吡格雷分别作用于抗血小板聚集的两个不同环节，故两者联合应用可能含有更加好的功效，有可能是华法令的适宜替代品[13]。CURE实验的亚组分析表明，联合应用阿司匹林和氯吡格雷在房颤脑卒中的防止比单用阿司匹林的效果好，但两者合用的费用要明显高于口服抗凝剂。晚近，在欧洲进行的一项比较华法令和阿司匹林联合应用氯吡格雷的临床实验成果表明，华法令对防止房颤脑卒中的效果明显优于上述二种抗血小板药品合用。现在国内外有关实验甚少，从这些实验室指标看，华法令可能优于阿司匹林加氯吡格雷联合治疗，故其成果尚有待于大规模长久实验进一步检查。现在正在进行ＡＣＴＩＶ%实验，共纳入１４０００患者，计划历时４８个月，可觉得我们提供氯吡格雷加阿司匹林联合治疗能否防止房颤血栓并发症的有力证据。2.3经皮左心耳堵闭术在非瓣膜病患者，由于９０%以上的血栓位于左心耳，因此理论上通过介入技术，将左心耳堵闭后，能够明显减少血栓栓塞事件的发生率。现在已有来自临床的成功报道。相信该技术在将来房颤的抗凝治疗中有望占有一定的位置。2.４新的口服直接凝血酶克制剂近年国外某些新型的口服直接凝血酶克制剂Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ和Ｍｅｌａｇｔｒａｎ问世，该类药含有起效快速，口服剂量恒定及无需监测等特点。国外已有ＳＰＯＲＴＩＦ等系列实验观察了Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ的安全性，最佳剂量，并与原则剂量华法令抗凝（ＩｎR值２.０—３.０）在非瓣膜病性房颤患者血栓栓塞并发症的防止作用上进行随机对比。其中ＳＰＯＲＴＩＦⅢ和ＳＰＯＲＴＩＦⅤ[14]是２００３年刚公布成果的两个大样本的临床实验，样本量分别达成３４１０例和３９２２例，入选患者均合并有缺血性脑卒中的危险因素，所用的Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ剂量均为固定的３６ｍｇ，每日２次，观察终点涉及缺血性脑卒中、体循环栓塞、严重出血事件及死亡等。实验的成果显示，Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ组和华法令组的脑卒中和严重出血并发症发生率差别无明显性，但Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａn组总的出血事件发生率和涉及死亡、栓塞事件及严重出血并发症在内的联合终点事件发生率均明显低于华法令组[15]。Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ组的重要不良反映为肝酶升高，发生率为６%，明显多于华法令组（０.８%），但这种肝酶升高是一过性的，出现时间多在开始用药后的２～６个月之间，之后，无论停药与否，肝酶均逐步恢复正常。相信Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ的问世，会给抗凝治疗带来一种崭新的局面[16]。循证医学为防止脑栓塞提供了有力的实验数据，基于多个随机化实验的成果，明确制订了合理的治疗建议，但其尚未得到广泛的执行，将来很可能会发现某些新的更加好的抗凝方案，使医生对防止脑栓塞含有更多的灵活性。我们有理由相信：随着人类征服房颤的新时代的到来，谋求一种既安全又有效的抗凝手段已为时不长，大量临床实验以及循证医学的根据会为我们带来抗凝治疗的新篇章。【参考文献】1WolfPA,AbbottRD,KannelWB.Atrialfibrillationasanindependentriskfactorforstroke.TheFraminghamStudy\[J\].Stroke,1991,22:9839882WolfPA,AbbottRD,KannelWB.Atrialfibrillation:Amajorcontributortostrokeintheelderly\[J\].TheFraninghamStrdyArchInternMed,1987,147:156115643AmerticanHeartAssociation.HeartandStrokeStatisticalUpdate—1998\[M\].Dallas,TX:AmericanHeartAssociation,19974韩雅玲，王祖禄.心房颤动患者血栓栓塞并发症的防治\[J\].中国实用内科杂志，,2(3):1771795HirshJ，FusterV，AnsellJ，etal.AmricanHeartAssociation/AmericanCollegeofCardiologyFoundationguidetowarfarintherapy\[J\].JAmCollCardiol,,41:163316526AtrialFibrillationInvestigators:Riskfactorsforsrtokeandefficacyofantithrombotictherapyinatrialfibrillation\[J\].ArchInternMed,1994,154:144914577AFFIRMfirstantiarrhythmicdrugsubstudyinrestigators.Maintenanceofsinusrhythminpatientswithatrialfibrillation:anAFFIRMsubstadyofthefirstantiarrhythnucdrug\[J\].JAmCollCardiol,,42:20298周志强，胡大一，陈捷，等.中国心房颤动现状流行病学研究\[J\].中华内科杂志，，43（7）：4914949ChewDP,BhattDL,SappS,etal.IncreasedmotalitywithoralplateletglycoproteinⅡb/Ⅲaantagonists:ameｔaanalysisofphaseⅢmulticenterrandomizedtrials\[J\].Circulation,,103:20120610StefanH,HohnloserMD,StuartJ,etal.Combinedantiplatelettherapyinatrialfibrillation:reviewoft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