egfr-nimouuzmab作为抗肿瘤靶点的人源化单克隆抗体药物在肿瘤治疗中的应用

egfr-nimouuzmab作为抗肿瘤靶点的人源化单克隆抗体药物在肿瘤治疗中的应用

随着对癌症发病机制的深刻理解，肿瘤分子疗法逐渐成为肿瘤治疗的研究热点。其中EGFR——受体酪氨酸激酶家族的重要成员,因其广泛分布于多种恶性肿瘤中,与肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化及浸润转移等多种功能密切相关,而成为肿瘤靶向治疗的重要靶点。泰欣生(尼妥珠单抗,Nimotuzumab)是我国批准的第一个以表皮因子受体(EGFR)为靶点的人源化单克隆抗体药物,也是世界上第三个用于治疗实体瘤的单克隆抗体。临床研究显示,泰欣生对于头颈癌、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种上皮源性肿瘤均有显著疗效。现将泰欣生的作用机理和临床应用研究情况综述如下。1、基因转录及活性EGFR是一种跨膜糖蛋白分子,当它与其特异性配体——表皮生长因子(EGF)结合后,导致胞内酪氨酸激酶及其下游一系列信号传递通路的活化,并通过多种机制引起基因转录和蛋白活性的改变,从而影响细胞的增殖、凋亡及细胞分化等多种功能。泰欣生能够与EGFR特异性结合,并通过占据EGFR分子的表位,竞争性抑制EGFR的天然配体EGF、TGFα等与EGFR的结合,有效地阻断经EGFR介导的信号传递和细胞学效应,进而抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤新生血管生成。2、泰国的生物化学2.1泰欣生主要通过药物代谢和h-1.5肺腺癌细胞系统表达调节肿瘤细胞生长和转移体外研究显示,泰欣生对多种肿瘤细胞的生长和转移具有显著的抑制作用。泰欣生对H-125肺腺癌细胞株、A431外阴鳞状细胞癌细胞和MDA-MB-435乳腺癌细胞株的增殖抑制率分别为66.97%、40.6%和42.28%。泰欣生主要是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖的细胞毒性(CDC)等机制发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。泰欣生还能够通过抑制血管生成因子的合成,并通过抑制肿瘤血管生成而发挥其抑制肿瘤细胞生长和转移的作用,例如,经泰欣生处理的A431细胞中VEGF的RNA和蛋白表达水平显著降低,最高抑制率达56%。泰欣生对H-125肺腺癌细胞株中VEGF表达的抑制率为40%。另外,泰欣生还能够通过降低S期肿瘤细胞的生物合成,并使肿瘤细胞在G1期停滞以及诱发肿瘤细胞凋亡等机制抑制肿瘤的生长和转移。2.2不同剂量泰欣生用药对4.4不同给药量的影响泰欣生在人体内主要分布于肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊等,其中肝脏对单抗的特异摄取量最高。动物药代试验证实,给药24小时后肿瘤组织的药物浓度最高。在生理条件下,不同剂量泰欣生用药24小时的尿路排出量占其注射剂量(ID)的比例分别为50mg排出21.1%,100mg排出28.20%。泰欣生用药剂量50、100、200和400毫克组对应的清除半衰期(t1/2?)分别为62.91小时、82.60小时、302.95小时和304.51小时。3、肿瘤的疗效判定广泛的临床研究已经证实泰欣生对多种肿瘤如鼻咽癌、头颈癌、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤均有显著的疗效。现分述如下:3.1治疗效果的比较国内完成的Ⅰb期临床试验表明,泰欣生联合放疗能明显提高晚期鼻咽癌的疗效。泰欣生的不良反应轻微,患者有很好的耐受性和依从性,且未发现加重急性放射反应的现象。国内的Ⅱ期临床试验中入组137例晚期鼻咽癌患者中,泰欣生联合放疗试验结果表明,联合治疗组的治疗效果优于单独放疗组,且在治疗结束后第五周、第十七周联合治疗组的完全缓解率明显高于单放组,表明泰欣生具有远期的治疗效果。另外试验组发生肿瘤转移的例数仅为对照组的五分之一,表明泰欣生对远地转移也有显著的抑制作用,说明泰欣生能显著增强放疗效果。3.2泰欣生是放疗联合放疗的患者,临床效果一般为20.国外I期临床试验结果表明,50%的患者完全缓解,27.3%的患者部分缓解,疾病控制率为86.4%。泰欣生的疗效和使用剂量呈明显的相关性,并且患者对泰欣生有较好的耐受性。国外泰欣生与放疗联合的Ⅱ期临床试验结果表明,45.3%的患者病情完全缓解,总有效率为73.4%,病情控制率为90.6%。患者生存状况得到了很大改善,患者的平均生存时间为26.97月,生存期中位时间为17.27个月。另一项国外31例和76例两组头颈癌患者接受泰欣生联合放疗的结果表明,患者病情完全缓解率为54.1%和70.6%,疾病控制率分别为83.3%和76.4%;另外泰欣生联合放化疗也能显著提高癌症患者的疗效,其中90%的患者取得了完全缓解,总有效率100%。3.3进展期及生存情况国外的泰欣生单药治疗使用吉西他滨或者其它一线化疗方案失败的晚期原发或转移性胰腺癌的Ⅱ期临床试验,阶段性研究结果显示,共有55名患者,36例患者可评估,其中6例患者病情稳定(16.7%),无疾病进展期为19.2个月。国外的泰欣生单药治疗晚期结直肠癌的Ⅰ期临床试验,阶段性研究结果显示,共有10例结直肠癌患者可评估,其中5例患者病情稳定,1例患者病情部分缓解。国外的泰欣生联合阿霉素,采用肝动脉化疗栓塞(TACE)法治疗肝细胞癌的临床试验结果显示,5例入组患者中1例患者(50mg)治疗后存活1年,生存质量大大提高;1例患者(50mg),治疗后存活1年零6个月。另外3例患者目前仍存活:1例(100mg)治疗后13个月,生存质量显著提高,正准备接受肝移植手术;1例(200mg)患者治疗后11个月,生活质量显著提高;1例(400mg)患者治疗后11个月,正过着正常的生活。3.4临床疗效评价在德国进行的泰欣生单药治疗儿童和青少年耐药或者复发的恶性神经胶质瘤的Ⅱ期临床试验结果显示,在治疗第8周时,有43例患者可评估,其中1例患者部分缓解(2.3%),14例患者稳定(32.6%)。其中21例脑桥胶质瘤患者可评估:1例部分缓解,9例稳定。国外泰欣生联合放疗治疗恶性星形细胞瘤的临床试验结果显示,共有24个病人入组,16.7%的患者达到了完全缓解,20.8%的患者达到部分缓解,50%的患者病情稳定,87.5%的患者达到病情稳定或者客观有效率。与单独放疗和化疗对照相比,联合治疗组的总生存率显著提高,从治疗开始到结束时的中位生存时间是10.3个月(范围2.57到26.13个月),所有患者的平均生存时间和中位生存时间分别为16.76和14.77个月。另一项泰欣生联合放疗治疗脑部肿瘤临床试验结果显示,总体有效率为54%,中位存活期24个月。3.5化疗药品治疗期乳腺癌的临床效果国外泰欣生单剂量递增(50、100、200、400mg)联合阿霉素(60mg/m2)、环磷酰胺(600mg/m2)等化疗药品治疗Ⅲ期乳腺癌的Ⅰ期临床试验,阶段性结果显示,77.8%的患者部分缓解,22.2%的患者病情稳定。4、泰欣生的临床应用前景针对EGFR进行肿瘤治疗的单克隆抗体药物的不良反应主要表现为痤疮样皮疹,发生率常在50%~80%以上,常在用药后2周内出现皮疹多分布于颜面部、头皮、胸部和背部,可表现为小丘疹或脓疹,严重者甚至影响到癌症患者进一步治疗。除此之外还引起病人腹泻、恶心、呕吐、过敏反应、结膜炎、甲沟炎和低血镁症等不良反应。泰欣生是高度人源化(95%)的单抗,在人体长期应用也未产生人抗鼠抗体(HAMA)反应。此外泰欣生与EGFR的中等亲合力(KD=10-9M)能保证抗体在体内达到最佳分布,肿瘤摄取量高而正常组织摄取量低,最大程度地减低了该药物的皮肤毒性。在临床试验中,泰欣生表现出了良好的耐受性,副作用轻微。常见的不良反应主要表现为轻度发热、血压下降、恶心、头晕、皮疹。在国内进行的临床试验中,试验组70例晚期鼻咽癌患者用药后Ⅰ度发热发生率为4.28%,最高体温39℃,对症处理后缓解,不影响治疗;Ⅰ度血压下降、头晕发生率为2.86%,最低血压80/50mmHg,休息后缓解,不影响治疗;Ⅰ度恶心发生率为1.43%,可自行缓解,不影响治疗;Ⅰ