术后胃肠功能障碍发病机制的研究进展

术后胃肠功能障碍发病机制的研究进展

术后胃肠功能不全（以下简称poi）被描述为在伟大的手术后可能发生的肠道蠕动和短期损伤，这是腹部手术后的一种常见并发症。一般表现为肠鸣音减弱,腹胀,腹痛,恶心呕吐,肛门排气排便延迟等。肠道蠕动的初始延迟1~2天似乎是正常手术恢复过程中的一部分,但随着这一时期的延长,其与住院发病率和病死率成正相关。同髋关节修复、骨折修复、神经外科手术和关节镜手术相比,腹部相关手术引起POI发生的频率最高,障碍持续时间也最长。虽然POI通常不被认为是生命的威胁,但是其对术后病人的康复是不利的,同时也增加了社会的负担。对于术后病人来说,肠梗阻导致的恶心和呕吐使其不舒服,从而延长了其住院的时间。而随着住院时间的延长,同时增加了患者医院获得性感染(hospital-acquiredinfections)和深静脉血栓(deepveinthrombosis)形成的风险。同时由于术后肠梗阻带来的经济负担也是巨大的。按照第九版国际肠梗阻疾病分类(ClassificationofDiseases),美国于2002年对接受手术治疗的80多万病人进行了调查,调查发现4.25%的病人患有术后肠梗阻。患有术后肠梗阻的病人其住院时间为9.3天,而未患该疾病的患者住院时间仅为5.3天,同时前者每个病人要比后者多花费6300美元。由此可见,每年由于术后肠梗阻给社会带来的经济负担是巨大的。鉴于POI给病人和社会带来的巨大影响,越来越多的研究人员投入到其发病机制的研究中去。本文将从祖国医学和西方医学的角度出发,对研究人员取得的研究成果综述如下。1术后肠功能障碍术后肠功能障碍是外科临床常见的病症,祖国医学的历代文献中没有关于术后肠功能障碍的名称。但其所表现出的腹胀、腹痛、恶心呕吐、肛门无排气排便等症状,我们可在历代中医学文献的“腹痛”、“腹胀”、“呕吐”、“肠结”、“关格”等门类中查寻到类似描述,如《素问》中“热气留于小肠,肠中痛,瘴热焦渴,则坚干不得出,故痛二闭不通矣”。《伤寒杂病论》:“病人不大便五六日,绕脐痛,烦躁,发作有时者,此有燥屎,故使不大便也”。综合各文献,认为引起术后肠功能障碍的病因较多,如手术可损伤人体元气、气虚血行不利导致血脉瘀阻,气机不畅,腑气雍滞;或者瘀滞湿热和毒热郁结于六腑而不能传化,及手术瘀血留滞等原因可致肠道气机不利,气血郁闭,上下不通;或者由于手术破坏了人体气机的正常运行,使脾的运化、肝的疏泄、脾胃升降功能失调,腑气下行不畅,致肠功能障碍,出现排气排便停止并伴有不同程度的腹胀腹痛。2微创手术与poi研究发现导致POI的原因:包括交感神经参与的反射(sympatheticreflexes),抑制体液因素(inhibitoryhumoralagents)和肠壁上去甲肾上腺素的释放,麻醉剂和炎症。自从开展腹腔镜技术以后,很多研究报告显示,微创手术会导致较短时间的POI。这表明,手术操作本身和手术后止痛药的使用可能对POI的产生起重要作用。通过大量的临床和动物实验证明至少有神经、炎症和药理学机制这三大机制参与造成POI。这些不同的机制不是独立存在的,而是相互作用的。并且其机理可能存在相当多的重叠和相互作用。2.1神经机制引起poi的治疗研究表明内脏神经(splanchnicnerves)分裂可以改善肠的收缩,同时减少伤害皮肤性刺激引起的胃排空反应。在腹部外科术后短暂时间里(3h),导致胃肠运动不足的是肝脏而不是迷走神经。事实上,只有对椎骨前的神经节(prevertebralganglia)使用辣椒辣素(capsaicin)能够改善术后胃肠道的运动情况。通过阻塞辣椒辣素基因相关肽可产生相似的效果,这种肽应该是一种由传入神经纤维分泌产生的神经递质。此外,血管活性肠肽(VIP)1型在传入神经纤维上的受体可能也与此现象有关。显然,由于伤害性刺激的强度和应用于研究的肠段不同,在腹部外科手术中不同的神经通道被激活。例如,皮肤切口和简单手术主要是通过一种肾上腺素通道的激活来抑制其原发性运动。这种低阈通道的激活被认为是由于内脏神经的分裂、背根神经纤维的断裂和脊柱的麻醉或破碎造成的。另一方面,更强烈的刺激,如肠道的处理,将引发更多的高阈上行通道。腹部手术后,具体的是下丘脑(hypothalamus)和脑干、延髓神经元(例如孤束核、室旁核和超光下丘脑核)被激活,这一现象由c-fos的表达量增加而体现出来。在这一途径,促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)似乎起了主要作用。脑池内注射CRF拮抗剂能预防和减少胃肠梗阻,同时降低由于腹部手术引起的c-fos在室旁核(paraventricularnucleus)的表达。最近证明这与CRF1受体有关,而不是CRF2受体。有人认为,CRF的释放能激活位于下丘脑视上核(supra-opticnucleus)的神经元(neurones),它是假定促肾上腺皮质激素释放因子的释放能刺激下丘脑视上核神经元的兴奋,并将兴奋传送到脊髓(spinalcord),包括胸髓(thoraciccord)的中间外侧柱,并定位在交感节前神经元(preganglionicneurones)。除了这个肾上腺素抑制通道,内脏的过度紧张刺激传入能触发迷走神经介导的抑制性非肾上腺素能非胆碱能的通道。在大鼠模型中,腹部手术造成的肠道传输延迟和抑制胃运动,只有部分能被肾上腺素抑制。通过氮能传输的阻滞该元件的抗肾上腺素能阻滞能进一步减少,说明这种通过非肾上腺素能通道释放神经递质的是NO。证据也表明,VIP也可能作为神经递质的重要成分而发挥着重要作用。在手术期间应用吗啡等u-阿片受体激动剂导致了POI的延长,这一结论已经被证实。但是与此相反,k-受体激动剂非多托嗪(fedotozine)广泛应用在治疗手术引起的肠梗或腹膜炎,其可能是通过感觉神经末梢传入信号而起作用的。同时,腹部手术中用非多托秦后肠道的运输功能得到了提高,而其效果能被纳洛酮(naloxone)终止。纳洛酮是一种非特异性阿片受体拮抗剂,能进一步抑制腹部手术后肠道的运输功能。这些结果表明,减少内脏传入k-受体激活剂的和抑制内反射,可以减少POI的发生。所有的调查研究表明,在术后的早期神经机制在手术后的第一时间被启动,因此神经机制在术后的早期发挥了重要作用。然而这也决定了其不是唯一的一个引发POI临床事实的机制,原因在于POI是持续一段时间的。2.2肠道手术后再生克氏体的功能作为一个独特的免疫活性单元,肌层(muscularisexterna)是研究POI的第一步。正常的(拉)肌层的周边有一大批白血球。传统意义上,巨噬细胞功能如同哨兵,具有分泌大量物质的能力,这些物质包括细胞因子(cytokines)、一氧化氮(NO)、前列腺素(prostaglandins)、活性氧中间体(prostaglandins)和防御素类(defensins)。总体来说,这些研究表明,肠道手术操作激活了原本平静的巨噬细胞密集网络,从而激活活性物质。一氧化氮(NO)和前列腺素(prostaglandins)通过诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)和环氧化酶-2(COX-2)。手术也诱导了炎性细胞因子的分泌,包括组织坏死因子-a(tissuenecrosisfactor-a),白细胞介素-1β(interleukin-1β),白细胞介素-6(interleukin-6)和单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemotacticprotein-1)。这些上调的细胞因子,例如细胞间黏附分子-1(ICAM-1)位于血管内皮的肌层。随之局部细胞炎症应答而来的是细胞炎症阶段,这一阶段伴随着渗透入肌层外部的白血球循环的募集反应并这些物质随后进一步释放一氧化氮、前列腺素、细胞因子、活性氧中间体和蛋白酶。通过药理学和基因学方法,NO和前列腺素已被证实是导致POI两种重要物质动力学活性物质。COX-2的途径,也被证明是在小鼠旋毛虫感染中(Trichinella-infected)有重要作用。此外,对ICAM-1和的B2-整合单克隆抗体已被用来阻止肠道手术后白血球循环的募集反应。研究还清楚地表明,白血球募集反应的衰减有利于防止手术引起的肌肉功能萎缩。2.3阿片受体激动剂阿片类药物被用于肠道手术后的止痛。不幸的是,阿片类药物能延长POI的时间。已经明确表明,外源性阿片干扰胃肠的正常动力。通过人、狗、猫和猴子体内试验表明,外源性阿片样物质类药物激动剂使肠蠕动活性消失,增加禁食收缩作用(fastingcontractile)。同时在大鼠中发现,吗啡能大大延迟胃排空和小肠转运。内源性脑啡肽(Endogenousenkephalin)和强啡肽类(dynorphin-like)免疫反应已经体现在小肠肠肌丛(myentericplexus)和环肌层(circularmusclelayer)。目前公认的胃肠道内3种不同类型的阿片受体,分别为delta-(d)、mu-(l)和kappa-(j)阿片受体。体外细胞内记录技术(intracellularrecordingtechniques)已被用于确定阿片样物质对平滑肌及其对人类和狒狒小肠的作用。甲硫氨酸脑啡肽和强啡肽降低剂量依赖性(dose-dependentmanner)抑制性接点电位(inhibitoryjunctionpotential)的振幅,其中甲硫氨酸脑啡肽效果更明显。两个阿片样肽类均作用在内在抑制神经轴突的受体上。蛋氨酸脑啡肽和强啡肽均可被选择性δ受体拮抗剂ICI174,864阻滞,选择性的D-阿片受体激动剂,环状[D-青霉胺2,D-青霉胺5]-脑啡肽(DPDPE)(10μmol/L)和选择性u-阿片受体激动剂Try-Pro-NMePhe-D-Pro-NH2,分别减少了(79±6.9)%和(61±4.8)%的潜在波幅。尽管并没有排除位于平滑肌细胞上的神经传递抑制剂阿片受体阻断剂,但数据显示,存在与NO和非肾上腺素药(non-adrenergic)和非胆碱能(noncholinergic)上的δ-和u-阿片受体能抑制运动神经(non-cholinergicinhibitorymotornerves)支配环肌(circularmuscle),甲硫氨酸脑啡肽和强啡肽通过作用于δ-阿片受体降低了抑制性神经递质的释放。在研究阿片样物质对犬十二指肠神经肌肉传递也得到了相同的结论。因此,内源性和外源性阿片类药物的功能是减少释放一氧化氮和非肾上腺素,非肾上腺素能通过抑制位于环肌上的神经纤维从而抑制神经递质的释放。2.4阿片类药物维持免疫作用阿片样物质被公认为改变免疫力的药物。但是在描述具体的阿片受体的作用时,却得到了截然相反的结果。据报道,u-阿片激动剂有免疫