局部复发鼻咽癌的治疗

局部复发鼻咽癌的治疗

众所周知，放射治疗仍然是大多数癌症的治疗方法。放疗和化疗的综合治疗已被广泛使用，并已纳入癌症诊断和治疗规范。然而，原发鼻咽癌即使经过合理的放射治疗和规范的综合治疗后，仍难以避免部分患者出现鼻咽局部和(或)颈淋巴结引流区域的肿瘤复发。临床资料显示经过首程治疗后，有10%～36%的鼻咽癌患者会出现鼻咽局部复发，其中65%～85%发生在治疗后的前3年内。随着常规放疗技术的不断改进，鼻咽癌局部控制率有了明显提高，5年累计鼻咽和颈淋巴结复发率在8.6%～23.7%。但是对于鼻咽癌复发后的再治疗，无论在肿瘤控制还是在生存质量方面均难以再取得令人满意的疗效。本文主要阐述鼻咽癌治疗后鼻咽局部复发的几个问题和现状。1治疗技术因素的影响鼻咽癌治疗后复发的原因是多方面的。主要包括生物学特性因素（如肿瘤克隆源细胞群的不敏感性）、临床分期因素（如T分期晚者）和治疗技术因素等。其中治疗技术因素的影响可以通过合理的计划设计和严格的质量控制与质量保证来避免或减少。以下将介绍目前我国鼻咽癌放疗使用的常规二维照射技术与三维适形放疗（3dimentionalconformalradiotherapy,3D-CRT）/适形调强放疗(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)照射技术治疗后复发的可能因素。1.1传统二维放疗的因素1.1.1关于t1t4期患者的复发率鼻咽癌放疗后复发与临床分期密切相关。一般认为，T分期晚者容易发生鼻咽局部复发。中山大学肿瘤医院的资料显示，T1～T4期患者的5年局部复发率分别为7.6%，12.9%，24.1%和41.3%，可能的原因与临床分期晚者肿瘤体积较大，常规的根治剂量难以杀灭所有癌细胞有关。另一原因是N分期欠准确。患者有颈淋巴结转移应该给予根治剂量照射，但临床分期却为N0而给予颈部预防剂量照射。1.1.2组织区“边缘复发”靶区设计不合理常是鼻咽癌复发的原因之一。在计划设计时，为了保护鼻咽周围的重要器官，同时由于机器条件和照射技术的限制，使亚临床病灶甚至原发灶覆盖的范围不够或剂量不足，造成靶区的“边缘复发”。典型的例子如常规放疗中采用面颈分野治疗导致颈动脉鞘区复发和岩尖、岩骨和中耳区域复发。1.1.4原因分布的原因各种原因所致放疗疗程的延长也是鼻咽癌复发的一个重要原因。有作者研究发现，头颈癌放疗总疗程延长1、2、3周，局控率将分别下降14%、26%和35%，延长达3周以上者，即使增加总剂量也难补救。1.1.5d-crt/imrt的临床应用国内外学者在研究中还提出了一些与鼻咽癌放疗后复发的相关独立因素。诊断时年龄>40岁、组织学类型为WHOⅠ级及Ⅱ级者、鼻腔侵犯、未采用MR分期者、咽旁间隙侵犯、椎前肌侵犯、治疗前血清LDH≥410U/L、治疗前血红蛋白<130g/L者，均易复发。1.23D-CRT/IMRT的因素随着现代放疗技术的开展，3D-CRT/IMRT的临床应用使鼻咽癌靶区勾画越来越精确，靶区剂量可能得到进一步提高，理论上可以减少局部复发率。然而，为什么仍会出现局部复发？这可能与以下几方面主要因素有关。1.2.1d-crt/imrt治疗正如前述，鼻咽癌T分期越晚，治疗后越容易复发，在3D-CRT/IMRT治疗中亦是如此。Kam等采用IMRT治疗63例原发鼻咽癌有4例野内复发，所有复发者均为T3、T4病例。1.2.2麻黄的麻黄病汤轶强等对5例复发者进行剂量学分析，发现4例为野外或野边缘复发，仅1例野内复发，因此认为靶区勾画范围不足,是导致局部复发的原因之一。在IMRT方面，充足的靶区勾画取得了令人振奋的结果，Lee等在2002年报道的67例IMRT治疗鼻咽癌，中位随访时间31个月，仅1例出现原发灶位置的复发。赵充等的139例资料也显示，在19个月的中位随访期内未观察到鼻咽局部复发的病例。1.2.3肿瘤体积对肺癌局部控制的影响肿瘤体积（grosstumorvolume,GTV）的大小直接反映了肿瘤生长的状况，往往和T分期密切相关。Sze等分析了308例有MRI资料的一组病例，T1、T2、T3、T4期的肿瘤平均体积分别为2.7cm3、13.2cm3、28.1cm3和65.5cm3。经过1.9年的中位随访期，GTV<15cm3者3年无局部复发生存率为97%，而GTV>15cm3者却只有82%，故认为肿瘤体积是影响鼻咽癌局部控制的一个重要独立预后因素。我们认为每增加1cm3的体积，局部失败概率增加1%。2复发肺癌后细胞的致突变性临床疗效原发鼻咽癌治疗后局部区域复发和远处转移是治疗失败的两大原因，随着现代放疗技术的进步，局部区域复发已明显减少，远处转移成为主要失败模式。在放疗设计合理的前提下，鼻咽癌治疗后如果仍出现复发，表明该肿瘤克隆源细胞对治疗有一定的抵抗性，也许是远处转移的根源。复发鼻咽癌经治疗后远处转移率在8.3%～21.2%之间（表1），从而成为治疗失败的原因之一，预示着疾病病程已进展到晚期。鼻咽癌治疗后复发与远处转移的关系目前仍未阐明。3对于反复鼻咽诊断中的一些问题，应注意以下几点3.1结块治疗的难点复发鼻咽癌和原发鼻咽癌一样，肿瘤侵犯范围仍需依靠影像学资料确定，但大多数复发鼻咽癌都曾接受放射治疗，放疗后正常软组织纤维化、颅底骨质疏松与硬化、解剖结构变形及组织边界模糊等均可能会给影像诊断带来一定的难度，尤其合并有鼻咽颅底坏死或重度炎症时，诊断就更加棘手。3.1.1ct与mri在肺癌诊断中的价值CT作为鼻咽癌治疗后复查的一种常规手段已经得到普及，它对骨性病灶可能较为优越，可以清楚显示骨皮质的缺损或成骨性破坏，但CT对肿瘤或放射性纤维化却难以鉴别。近年来，已明确了MRI诊断鼻咽癌价值。尤其在鉴别复发与放射性纤维化方面有明显的优势，Fujii等报道诊断鼻咽癌放疗后复发的CT、MRI假阳性率分别为71%和17%。颅底骨质的MRI动态增强扫描可以很好地鉴别放疗后复发和骨质的放疗后改变，对临床具有重要意义。3.1.2fdg-pet检测PET-CT在近年来的鼻咽癌临床诊断中发挥着越来越重要的作用。林映如等研究发现，用18FDG-PET诊断复发鼻咽癌，敏感性达88.9%，特异性达80%。Kao等以活检为标准，检测和比较FDG-PET对复发鼻咽癌诊断的敏感性、特异性和准确性分别为100%、96%和97%。结果均明显高于CT和SPECT的检出率。值得注意的是，当放疗刚结束时，PET-CT的假阳性率明显升高，合适的时间应在放疗结束3个月以后。3.2血清生物学指标蝶窦镜、生物检测指标等其他辅助手段在复发鼻咽癌诊断中也具重要作用。对于鼻咽黏膜正常，影像学提示颅底、蝶窦等处复发病灶的患者，在间接鼻咽镜或电子鼻咽镜下活检往往不易取得病理学证据，此时可在蝶窦镜直视下取活检获得。在其他手段难以判别是否复发时，一些血清生物学指标可能对诊断有所帮助。如原发鼻咽癌经治疗后，EB病毒VCA/EA抗体滴度和外周血EB病毒拷贝数的动态变化，对诊断复发或远处转移具有一定的临床价值。随着分子生物学研究进展，一些分子水平的肿瘤标志物可提示鼻咽癌复发的诊断。有研究发现EB病毒衍生潜伏膜蛋白-1(LMP-1）基因，bcl-2基因的过度表达和高PCNA标记指数可能与鼻咽癌局部复发相关。4复发性放射治疗及缓解4.1底野、耳后野在我国，常规放疗在复发鼻咽癌再程放疗中仍占很大部分，一般以双耳前野为主，辅以鼻前野、眶下野、颅底野、耳后野等小野，边界包括肿瘤外1～2cm范围。缺点在于为了避免或减少脑干、脊髓受量，可能会造成向后靠近脊髓部位复发肿瘤的剂量偏低。颞颌关节、下颌骨、腮腺、视神经和颞叶等重要器官也无法避开再次高剂量照射。因而导致复发鼻咽癌常规外照射再程放疗的生存率较低，放射性损伤较严重（表2）。4.2d-crt/imrt治疗复发肺癌的临床技术3D-CRT：可以通过不同入射角度采用多野照射，使照射靶区在三维方向上与靶区一致，从而使靶区剂量分布更合理，与常规外照射比较具有一定的优越性。采用3D-CRT技术可使复发鼻咽癌的局控率达到满意结果。IMRT：由于具有同时给予肿瘤靶区和周围重要器官不同强度的照射，IMRT在提高肿瘤剂量，限制和降低正常敏感器官受照剂量有更大的优势，对复发鼻咽癌的治疗应可以带来一定好处。Lu等率先在国际上报道了复发鼻咽癌全程IMRT的过程和初步疗效及其可行性，其局控率令人非常满意，放疗急性反应也可耐受，晚期反应还有待观察。Chua等的资料也证实这一技术在复发鼻咽癌放疗中重要作用（表3）。在3D-CRT/IMRT治疗复发鼻咽癌与初治鼻咽癌的靶区设置与勾画应该略有差异。前者临床靶体积(clinicaltargetvolume,CTV)范围可以适当缩小，颈淋巴结引流区可以免去设置CTV预防照射；而后者则需要根据鼻咽癌的生物学行为特点及其鼻咽周围的一些自然孔道设置合适的CTV以及颈淋巴结引流区的CTV。4.3早期并发症和安全性分析单纯后装治疗仅适用局限于鼻咽腔的小体积病灶，且鼻咽黏膜浸润深度为1cm左右。体积较大者可选用外照射+后装治疗。Law等报道118例rT1和rT2a的复发鼻咽癌行单纯后装治疗的5年总生存率和局控率分别达61.3%和85%，但主要并发症达46.9%，包括鼻咽坏死、颞叶坏死和颅神经麻痹以及寰椎脱位。我们认为病灶位于咽鼓管前唇、鼻中隔中下1/3处和黏膜浸润深度>1cm者不适宜后装治疗。Hall等曾分析13例低剂量率和5例高剂量率治疗资料，5年总生存率为33.5%，局控率为31.5%。高剂量率组2/5以上发生3级以上晚期并发症，包括放射性骨坏死、口鼻瘘和视觉损伤；而低剂量率组则未见晚期并发症。粒子种植对复发鼻咽癌的治疗有一定疗效。Kwong等用金粒子(Au198)种植60Gy治疗第1次复发的鼻咽癌53例，第2次复发的8例，5年局控率分别为62.7%和23.4%，5年总生存率为53.6%和42.9%，主要并发症为软腭瘘管和种植部位黏膜放射性坏死。4.4联合放疗模式立体定向放疗可分为分次立体定向放射治疗和立体定向放射手术两种形式，但前者更符合肿瘤放射生物学原理和体现放射物理学优势，可作为单独的治疗模式。立体定向放射治疗要求肿瘤体积不宜过大，需勾画影像学所示的密集肿瘤区（GTV），计划设计常以60%～90%的等剂量曲线包绕GTV，一般每次6～8Gy，每周1～2次为宜。该方法近年来报道的复发鼻咽癌治疗结果见表4。4.5再程放疗后鼻国内复发鼻咽癌接受再程放疗，既要考虑肿瘤控制，也要考虑放疗的晚期毒性反应。尤其是鼻咽感染和坏死，以及放射性脑脊髓损伤。由于在首程放疗后黏膜组织血供差，患者免疫功能下降，鼻咽自洁作用下降导致组织修复能力下降，复发鼻咽癌患者常发生Ⅱ程放疗后鼻咽黏膜感染坏死，严重者出现大出血甚至致命。中山大学肿瘤防治中心报道一组复发鼻咽癌再程IMRT患者，132例中有47例发生鼻咽黏膜感染坏死和（或）大出血，是造成治疗失败的原因之一。因此，再程放疗过程中及放疗后，加强鼻咽冲洗，局部抗炎治疗以及增强免疫功能治疗十分必要。Ⅱ程放疗后放射性脑脊髓损伤也是严重的晚期反应，最常见的是放射性颞叶损伤。治疗上无特效药物，仅能减轻或延缓病变的进程，主要依靠治疗前合理设计放疗计划来预防。可能与放射性脑脊髓损伤相关的因素：首程放疗剂量、两程放疗间隔时间、首次放疗采用的放疗技术、复发病灶的部位等。临床在做再程放疗计划时必须慎重考虑。5ddp辅助治疗复发鼻咽癌的化疗可以减轻肿瘤负荷，延长再程放疗间隔时间，甚至希望控制远处转移，但化疗疗效尚未明确。有研究结果显示化疗并未提高复发鼻咽癌的生存率。也有作者发现首程治疗未用化疗者，复发后给予顺铂（DDP）为基础的联合化疗有一定的疗效。Poon等采用单药DDP同期放、化疗2～3程，放疗结束后以DDP+5-FU联合方案给予辅助化疗3～4程治疗35例复发鼻咽癌患者，其中第1次复发28例，第2次复发7例。患者中Ⅲ、Ⅳ期者占57%。结果获得CR和PR者各占29%，5年总生存率26%，无进展生存率15%，认为同期放化疗治疗复发鼻咽癌是可行的，但毒性反应也较明显。今后的临床研究应寻找更有效的化疗药物和化疗方案综合治疗复发鼻咽癌。6新的治疗办法可能会出现新的问题复发鼻咽癌的再治疗是一项艰巨但富有挑战性的工作。目前由于3D-CRT/IMRT的普及，在局控率方面可能会较以前有所改善，但由于