eb病毒的分子作用机制

eb病毒的分子作用机制

1ebv为增殖性感染1968年，ek和barr从刻蚀性疾病（ebv）中发现。目前可感染人类的EBV有两种亚型:EBV-1和EBV-2,其区别在于编码核抗原的基因构成不同。EBV可引起两种不同类型的感染,一种是增殖性感染,另一种是非增殖性感染,在一定条件下或某些诱导因子的作用下,潜伏的EBV基因组可被激活而转化为增殖性感染。此外,受EBV感染和转化的宿主细胞在不断的分裂和增殖过程中如果受到某些辅助因子的促发,个别细胞可发生染色体易位等异常,从而导致细胞转化为恶性肿瘤细胞。2ebv与相关病毒的关系EBV在肿瘤发生过程中的具体作用机制目前尚不十分清楚,国内外学者主要集中于EBV编码蛋白研究。在潜伏感染状态下多数细胞中的病毒基因组处于潜伏状态,此时EBV可表达2种小核酸RNA(EBER1和EBER2)、6种核抗原(EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C和LP)和3种潜伏期膜蛋白(LMP1、LMP2A和LMP2B)。研究表明EBNA1见于所有类型的潜伏性感染,说明EBNA1是病毒成功建立潜伏性感染的必要条件,它与病毒基因复制和维持病毒颗粒稳定有关。LMP1是目前公认为的EBV癌蛋白,研究发现LMP1可使小鼠成纤维细胞发生转化,转化细胞接种于裸鼠可形成肿瘤。其作用机制包括上调B细胞表面标志及细胞黏附分子如CD23、CD40等的表达,诱导核转录因子NF-κB信号传导途径活化等。另外,EBV感染人体后可引起体液免疫和细胞免疫,但是EBV却能够逃避机体的免疫监视而长期存活。目前认为可能的机制有:(1)EBV基因的突变改变了自身的抗原性致使免遭CTL的识别和攻击;(2)EBV编码产生的许多蛋白与机体产生的某些细胞因子和受体蛋白具有同源性和类似功能;(3)EBNA1可阻止溶解酶的降解作用,从而阻止CTL的活化。当正常的免疫功能被削弱后,则机体更容易继发恶性肿瘤。3ebv为一类危险性化合物目前研究发现EBV感染与多种人类肿瘤发生相关,包括伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、胃癌、鼻咽癌等,认为EBV在这些肿瘤发生中起到相当重要的作用,因此在1997年已经把EBV归为第一类致癌物。3.1未分化型净化的正常肺癌最新WHO肿瘤分类将鼻咽癌分为三型:角化型、非角化型(又分为未分化型和分化型)和基底样鳞状细胞癌。研究证实未分化型鼻咽癌与EBV感染有关,而其他类型的鼻咽癌与EBV的关系尚存争议。在未分化型鼻咽癌中EBV主要感染鼻腔粘膜上皮细胞,其感染模式有两种:CD21受体介导和IgA介导细胞摄入。目前已经证实存在与未分化型鼻咽癌相关的细胞遗传学改变,即位于3p25和3p14的非随机性缺失,其发生机制尚不明确。研究发现EBV编码的病毒IL-10水平上升,且与由上皮细胞和CD4+的T细胞产生的IL-1α和IL-1β有关,从而有助于肿瘤生长和逃避免疫监视。3.2ebv与相关肿瘤近年来,大量的研究表明淋巴瘤与EBV的感染有关。霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma,HL)目前公认为是B细胞淋巴瘤的一种,研究证实EBV与HL相关的证据有:(1)曾经患传染性单核细胞增多症的人群HL发病风险是健康人群的4倍;(2)EB病毒包膜抗原抗体效价上升;(3)R-S细胞中证实存在单克隆性的EBV附加体。由于非霍奇金淋巴瘤的分类复杂,目前国内外对EBV与非霍奇金淋巴瘤的关系研究仍然比较局限。伯基特淋巴瘤(Burkitt’slymphoma,BL)是一种高度侵袭性肿瘤,可形成c-myc与免疫球蛋白重链或轻链的融合基因,从而导致c-myc表达异常。目前研究尚未证实EBV与c-myc易位的直接因果关系,认为还存在其它调节机制,如EBV与BCL-2过表达相关。3.3EBV与乳腺癌:乳腺癌的病因及发病机制仍不完全清楚,在关于乳腺癌新致病因素的研究中众多学者把目光投向了EBV。但是关于EBV与乳腺癌发病的关系仍存在很大争议,主要分歧在于EBV是否存在于乳腺癌肿瘤细胞中[5~7]。一些研究报道乳腺癌组织中EBV阳性率为21~51%,而其它研究则未在乳腺癌组织中检测出EBV。分析其原因包括:(1)采用不同的EBV检测技术;(2)分析不同的EBV相关蛋白或RNA;(3)EBV感染存在流行病学和组织学类型的差别。有学者在乳腺癌及正常乳腺组织和良性乳腺病变标本中均检测到EBV的存在。目前检测EBV存在的方法主要有PCR、原位分子杂交、免疫组化等,有学者发现在PCR检测EBV基因组阴性的病例中可强烈表达EBNA-1,因此研究方法的选择对结果也有很大影响,目前认为PCR扩增EBVDNA是检测乳腺癌组织中是否存在EBV的较为有效的方法,但是EBVDNA含量在肿瘤细胞中存在异质性,同一标本的肿瘤细胞可表现为阴性或阳性,且拷贝数量不一,因此研究结果也可能受到一定影响。3.4ebv与胃腺癌细胞间的增殖关系目前,胃癌发病率在世界范围内占恶性肿瘤的第二位。越来越多的研究结果表明胃癌的发生与EB病毒感染有关。应用PCR和原位分子杂交的方法对胃癌细胞进行检测发现不仅胃淋巴上皮样癌存在EBV,在胃腺癌中也有EBV阳性者,并且EBV阳性胃癌的癌细胞内几乎均存在EBV。EBV感染细胞单克隆增殖以及血清EBV抗体效价升高,显示了EBV与此类胃癌发生的关系。EBV在胃腺癌中表现新的潜伏模式,即可产生BARF1,一种与人集落刺激因子-1(CSF-1)和细胞间粘附分子-1(I-CAM-1)同源的分子,且缺乏LMP-1的表达。4ctl联合hs-b细胞治疗随着对EBV与肿瘤关系研究的深入,对EBV相关肿瘤的治疗在抗病毒药物治疗、免疫治疗和单克隆抗体治疗方面取得了一定进展。目前临床上使用的抗EBV药物大部分为广谱的抗疱疹病毒和巨细胞病毒的药物。其缺点是无法影响由于免疫功能抑制导致的EBV致瘤作用。采用EBV特异性CTL(细胞毒性T淋巴细胞)治疗可以克服这一缺点。CTL可取自健康供者,直接注入患者体内或先进行体外扩增再注入体内。同种异体造血干细胞移植后发生淋巴组织增生性疾病的患者是该治疗方法的最佳适应者,因为肿瘤细胞往往起源于供体细胞,可表达所有的潜伏期EBV相关抗原。而实体器官移植的患者并不适宜,因为肿瘤细胞起源于患者自身的B细胞。学者们在努力制备EBV疫苗,用于预防EBV感染和增强EBV相关肿瘤患者的免疫力。另外通过基因工程制备的EBV载体疫苗携有大量线性连接的EBV特异性抗原基因序列,当进入患者体内后可表达为多肽,针对EBV的CTL可特异识