药物临床试验质量监查的问题分析对策

药物临床试验质量监查的问题分析对策［摘要］

药物的临床试验是一项严谨的科学研究活动，因其需在较长的研究时间、复杂的分工及主观意愿的参与下完成，其实施阶段需规避的问题日益受到关注。本文根据笔者自身的监查经验，总结探讨了临床试验实施过程中发现的常见问题。此外，由于中药自身的复杂性，对其质量监查方面也有所不同，本文兼谈对于中成药上市后再评价特征性问题的质量控制。［关键词］

临床试验;质量;监查;中成药;上市后再评价。药物临床试验指任何在人体(患者或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。其主要包括Ⅰ～Ⅳ期临床试验及一致性评价等，为达成研究目的，临床试验不仅需优化方法学的设计，在实施过程中还要保障各类操作不偏离和违背方案与方法学原理，以实现研究目的，保证研究结果的真实性。然而，药物临床试验的研究时间相对较长，参与人员较多、分工复杂且易受主观意愿影响。笔者根据自身对临床试验的质量监查的经验，纵观整个临床试验实施的过程，总结监查过程中药物临床试验实施阶段常出现的问题，并提出整体性的解决对策。针对中成药上市后再评价的特征性问题，如研究者资质、安慰剂质量和中成药的试验药物管理等几方面进行探讨，期望助力我国药物临床试验质量逐步提升。1.我国对药物临床试验的质量要求我国对于药物临床试验的监控主要从20世纪90年代开始，我国的法律法规的制定主要依据国际人用药品注册技术协调会(ICH)颁布的药物临床试验国际通用原则(ICH-GCP)。原国家食品药品监督管理总局据此在2003年实施了《药品临床试验质量管理规范》简称GCP，但相比ICH-GCP还是存在一定差距。2015年7月22日，CFDA发布的《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)》，共列出1622个受理号需要进行自查。截至8月25日，申请人提交自查资料的注册申请为1094个，占67%，而主动撤回的注册申请317个，占20%之多，主要原因在于临床试验质量得不到有效控制，试验的真实性也很难得到保证。这次大规模的核查工作表明了我国对药物临床试验质量重视的决心。随后原国家食品药品监督管理总局于2015年起，公开征求《药物临床试验质量管理规范》修订稿意见，并于2017年，原国家食品药品监督管理总局正式加入ICH，成为其全球第8个监管机构成员。这也表明我国药物临床试验政策法规正在努力与国际接轨，未来中国的临床试验质量控制会更加严格。而中药作为我国特有的医药事业，也会逐渐迈入国际的轨道。2.监查对于质量控制的重要性随着我国加入ICH后，无论是国内还是国际，越来越多的临床试验在我国开展。完成一个高水平的临床试验，临床监查员(CＲA)起到了至关重要的作用。GCP中第7章明确规定了监查员的职责，并对监查员的资质背景有明确的要求，临床监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练，熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。监查员是申办者和研究者之间沟通的主要桥梁，主要负责监督和报告临床试验的进展情况以及核对试验数据的真实性，及时将问题汇总给申办方，在临床试验过程中起到协调及管理的作用。3.临床试验监查过程中常见问题药物临床试验的过程可以简单概括为设计、实施和总结3个阶段。以下笔者总结临床监查员在药物临床试验实施的过程中经常发现的问题，主要指从试验启动到访视结束这一研究阶段。3.1

参与人员资质及授权临床试验中，关于参与研究人员的资质问题，监查时常会发现以下几点:①研究者或研究护士GCP证书及其他资质证书不全(如医师执照和注册证等)。②研究者未经授权参与临床试验。③研究者GCP证书日期晚于试验授权日期。④研究者简历不完整等。为了保证试验质量，CＲA也同样需要相关的资质和经验，GCP证书是必不可少的，还需要医学或药学的相关背景学历及临床试验监查经验。无论是研究者还是CＲA，都是决定临床试验质量控制成败的关键性人物。3.2受试者权益保护在药物临床试验的过程中，受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。其中知情同意书是保障受试者权益的主要措施之一，知情同意需要直接面对患者或其合法代理人，进行充分、有效沟通，并分别留存于相关人员。监查员在监查过程中会发现知情同意书的签署存在较多问题，如以下几点:①受试者首先进行筛选期实验室检查，合格后再签署知情同意。②未对受试者进行知情同意，并伪造其签字。③知情同意书日期、联系方式等填写不完整。④受试者或医院未留存知情同意书等。此外，不良事件(AE)/严重不良事件(SAE)记录不完全、处理不妥当、没有追踪检查，也是监查员在监查和溯源时常遇到的问题之一，不能及时把控药物的安全性和受试者的健康，对受试者权益也是一种侵害。3.3

研究者责任意识较弱充分了解方案是临床试验顺利进行的重要保证之一，在试验监查的过程中，时常会遇到研究者对试验方案理解不透彻，从而导致诸多问题的发生，如:①纳入不符合入选标准的受试者。②方案要求的实验室检查并未做完整，主观评价标准存在遗漏。③未按照方案访视时间进行随访，导致访视超窗。④在临床试验中存在许多过程性文件，从启动会记录到受试者的研究病例、筛入选表、鉴认代码表等，都需要及时填写和保存。部分研究者由于平时工作繁忙，资料填写不及时，文件资料到处摆放，监查时常发现文件资料空缺、丢失、损坏等各种问题。3.4试验药品的管理

药物临床试验中，试验用药的管理及发放回收应由药品管理员进行，试验用药是不可以用于试验以外的任何途径。监查时常见的问题有以下几点:①药物保存环境不稳定，试验中如果遇到医院停电、冰箱电源连接中断或冰箱门打开时间过长，均会导致药物保存超温或超湿度。②存放于没有连接温度记录仪的冰箱或药房的药品，需要药品管理员每天手动记录温湿度，但当药品管理员工作繁忙时，会出现漏记或没有记录的情况。③药物管理文件记录不全或者后补的现象，包括库存记录、发放回收记录、处方单等文件。④药物回收表上的回收数量和实际剩余量不一致。⑤试验药物的包装未按照方案要求回收等。3.5

相同问题的处理方式不统一所有的临床试验都需要严格按照方案执行，但大多数临床试验过程中都会遇到各种各样的问题，甚至经常会遇到方案中没有明确说明的情况，如用药依从性或受试者退出标准等，监查时会发现对于没有统一标准的问题，同一个临床试验的不同试验中心，解决的方式也不相同，不同的解决方法也会导致试验的结果出现不同程度的偏差，使得试验的质量难以把控。4.整体性应对策略的探讨药物临床试验设计复杂、参与人员较多，遇到的问题也各有不同，如果想完成一个高质量的药物临床试验，还需从根本上找到解决问题的方法，控制试验质量。4.1

方案设计和试验的协调统一药物临床试验方案设计的合理性是临床试验中最重要的环节之一，也是控制试验质量和决定试验成败的关键因素之一，一份科学、合理的试验方案才能有效保证临床试验准确、顺利开展。很多试验过程中出现的问题，部分可能是因为早期方案设计的不合理，导致后期实施过程中流程的不顺利或是操作的不严谨、不规范等，这些也是影响试验结果成败的关键因素之一。针对一些方案中没有详细说明的问题，监查员作为研究者和申办方之间的主要联系人，应起到多方沟通的作用，发现问题尽早向申办方汇报，并协助申办方找到解决方法，通知各中心的研究者，使得试验过程中出现的问题得到统一的解决，从而保证试验的质量。对于大样本、多中心的临床试验，试验中涉及的医院、机构和人员均较多，不同的医院或研究者对于试验或方案的理解不尽相同，因此在试验开展过程中容易出现标准不统一的情况，如入排标准、AE的判定等，不同的研究者理解也不相同，可能有些研究者认为虽然检查异常，但是在入组标准范围内，就可以纳入，但是有些研究者更严谨一些，认为虽然符合入组标准，但检查值异常有意义，可能会影响试验的进展，不同意纳入。所以试验开始前应该分析方案中哪些内容或指标容易在临床上出现操作或理解不统一，并着重进行讨论，制定统一标准，避免后期执行的过程中出现问题。4.2

参与试验人员的专业与资质要求参与试验的人员需有一定专业知识背景，并具备相应的资质。参加试验的人员必须持有GCP证书，包括研究者、研究护士、药品管理员和临床监查员等;对于研究者，还需持有相关专业资格的执业证书，药品管理员需要有药师资格证书。对于没有资质的人员不能被授权参与试验，可在考取相关资质后再授权参加。4.3

有效的研究培训除了人员本身的专业性和经验问题，对试验人员的培训也是必不可少的环节。常见问题中大部分是由于参与者对试验方案、流程不熟悉所致，如何保证研究者和CＲA准确的操作和执行试验方案成为质量控制的关键。定期的有效培训能起到重要作用，但培训不能走马观花，只讲大概的轮廓，培训内容应覆盖试验过程中所有细节和早期预知的风险，包括过程文件的记录、受试者的化验检查是否遗漏、受试者访视是否及时、知情同意书及各类文件的签署、AE/SAE的记录、试验药物的管理等，在试验过程中对于经常出现的问题或者方案违背，要根据相应的问题重点进行培训。定期有效的培训不仅可以保证临床试验的顺利进行，研究者能更好完成试验，处理试验过程中的突发事件，同样也是对受试者权益的一种保障。4.4

监查计划的制定与执行临床试验监查是把控临床试验质量的主要方式，监查计划制定的合理性也关乎试验质量的高低，包括监查频次、监查内容、监查方式、监查质量控制计划等，监查员需要严格按照监查计划执行，定期到各个中心进行质量控制，而且监查的内容要全面、准确，包括试验资料填写是否正确及试验的真实性等，需覆盖临床试验的各个环节，如研究者文件夹、溯源、药品管理和试验资料等文件，并及时将问题汇报给申办方和主要研究者，并帮助研究者协调解决临床试验中出现的各种问题，从而保证试验顺利进行。5.中成药上市后再评价监查过程中的特征性问题分析中药上市后再评价作为药品上市后再评价工作中最主要的一部分，近10年来逐渐发展起来，中成药上市后再评价相比于其他上市前的临床试验，无论是从诊断还是治疗，都有其自身的特征，发现的问题也与其他试验不同。中药上市后再评价研究样本量大、试验中心较多，而且参与的人员较多，试验周期比较长，涉及药品剂型种类相对较多，因此对于挑选有资质的中心和研究者、药品的管理等均是中药上市后再评价研究中需重点关注的问题。首先，医院及研究者资质问题。由于中医药上市后再评价研究普遍规模较大，涉及医院和研究者较多，因此很多西医的医院和研究者也会参与到试验中。但是由于中医诊断属于多重诊断，需要根据受试者的整体情况与病证结合，不同体质受试者诊断也各异(如中医证候、舌苔脉象等)，不同的医师诊断治疗的方向也各不相同。在以西医为主的医院进行中药上市后再评价时，需要注意医院大部分医生接受的学术教育多为西医学诊断及方法，对中医的辨证论治等学术方法接触或学习较少，在进行中医诊断操作过程中可能会有所偏差，并且无法准确进行判断及治疗，从而影响研究质量。

其次，安慰剂质量问题。上市后的中药在种类和剂型上更加多样。安慰剂是临床试验中经常被用到的对照药之一，由于中药本身具备特殊的气味、颜色、形状等特征，安慰剂的口感、味道和颜色大部分很难模仿，加上其种类剂型的复杂，也为生产和制作带来一定的困难。在双盲试验过程中，如果安慰剂未能达到预期的效果，盲法就很难进行，受试者服药的过程中容易存在自然破盲的风险，受试者一旦知道自己服用药物的真假后，在主观判断上会出现心理偏差，容易对试验的结果产生影响。再次，中药试验药物的管理。中药上市后再评价试验具有周期较长、样本量大等特点，所需要的品数量也相对较多，药品的保存及管理也相对复杂，试验周期过长也是导致药品容易过期的主要原因之一。在试验过程中使用药品很可能不是同一批次生产，而是分批生产，而由于中药制作工艺的复杂，对于不同生产厂家或不同批次生产的中药，可能很难达到完全统一。而且中药的药理成分复杂，包括糖类、淀粉、脂类、蛋白质等物质，中药多由动植物提取制作，部分制剂类型较容易发霉或引起虫蛀，因此对温湿度及保存时间等要求比较严格，对于大量存放此类较难保存的中药，在药物管理上也需要投入更大的精力。应当避免出现保存不当或药品过期的情况，保证试验过程中药品的正常使用。6.总结临床试验是新药研发过程中最关键的环节。中成药上市后再评价也是对上市后的中药进行安全性和有效性再评判的有力证据。临床试验质量的高低对试验结果的真实性也起到了决定性作用。在临床试验过程中，或多或少会出现一些问题，每个人都在经验中成长，及时总结和整理项目经验对今后临床试验的开展具有较大的参考意义。尽早建立我国临床试验质量控制体系，加强临床试验的质量管理，从而逐渐提高我国药物临床