仿制药研发中杂质研究与控制专题

1仿制药研发中杂质争论与掌握专题

杂质的分类无机杂质—在原料药及制剂生产过程中带入的无机物。〔药物降解产生无机杂质的可能性小，稳定性争论一般不考察〕残留溶剂—是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂的残留。有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物，通常称为有关物质。2杂质检测方法一般的物理或化学方法光谱法色谱法3杂质争论是一项系统工程与工艺争论、质量争论其他工程、稳定性研究、药理毒理及临床争论间存在着亲密关系，直接关系到上市药品的质量及安全性。药理活性或毒性杂质—安全性一般杂质，掌握纯度—有效性杂质产生的缘由—优化工艺，提高生产水平4要做到宏观与微观结合，理论与实践齐飞，才能大开大合、融会贯穿。即：(1)针对仿制药与原研制剂共有的降解杂质谱，要“厘清思路”。(2)针对仿制品中存在的特有杂质，要把握好争论与掌握的“度”。5从宏观表达杂质对于临床的意义假设主成分尚未吸取，未能到达目标血药浓度，成为了“安全无效”或“安全不怎么有效”的药物。解决主要冲突后再来争论杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。全世界都公开的技术指标就肯定不是高科技，看不到的才是高科技。6质量标准中制订有关物质检查项的原则★阐述原料药质量标准中必需拟定有关物质的原理

★阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形

当原料药→0天制剂→至效期，两个环节有关物质皆未变化，则可不拟定。因制剂质量标准仅关注降解杂质。

▲但注射剂必需拟定。〔因前几年的“药害大事”〕。杂质谱争论思路原研制剂杂质谱→仿制原料药杂质谱→仿制制剂杂质谱。切记与原研原料药杂质谱无任何关系！所以，重点关注各国药典原料质量标准中与制剂一样的降解杂质即可，免得劳民伤财！仿制制剂剂型与原研制剂剂型不同时，也可参照该思路。8举例——双氯芬酸钠双氯芬酸钠：杂A杂B：B.

R1=CHO,R2=Cl杂C：C.

R1=CH2OH,R2=Cl杂D：D.

R1=CH2-CO2H,R2=Br杂E：9知己知彼、百战不殆★立项后即刻派人购置原研品，至少购置来不同时间段的3个批号，以知晓该时间点时杂质的降解状况和含量。★随后，取最新批号样品进展加速或长期试验〔至少6个月考察〕，进一步观测杂质降解状况和增长速率，同市场流通样品做综合比较分析。10六类仿制药的研发——

“解读”既有质量标准……查询全部制剂与原料药的质量标准。〔着重看制剂质量标准，解读试验条件、杂质种类、杂质限度；至于原料药，着重看与制剂一样降解杂质〕依据剖析结果购置杂质比照品。必要时针对自身特点，拟定共性化的注册标准更好地掌握产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后路”!!!对原研制剂有关物质的“剖析”★综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情转变，如：

(1)尽可能使用25cm长色谱柱。

(2)适当削减有机相比例，使各峰分别度增加。

(3)主成分出峰时间至少12min以后〔流速1.0ml/min时〕(4)(4)梯度洗脱流淌相配制：最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例有机相、B相为低比例水相-高比例有机相〔建议至少为10%水相〕其次是A相为高比例水相-低比例有机相、B相为纯有机相。最不科学的配制方式：A相为纯水相、B相为纯有机相。

流淌相举例——左氧氟沙星13其他：如认为既有质量标准拟定的供试品浓度、波长、进样量等参数不合理，欲进展更改，可对它优化。但是，要记住，基于既有质量标准测定法的系统优化与改进过程应在申报资料中予以呈现，而非仅陈述最终结果。14获得原研制剂杂质谱(1)分别测定原研制剂有关物质状况〔核心：积分限度0.05%，引申至原料药积分0.03%。小数点保存2位即可，切不行过多，如0.25%、0.08%〕

(2)取原研制剂的最新批号，分别进展长期试验和加速试验6个月。

(3)测定技巧：最终一并进展〔样品置于冰箱冷藏〕。

(4)获得原研制剂“杂质谱”。

(5)顺便承受DAD检测器测定一下主成分纯度。ICH对制剂中杂质争论的限度要求【报告限〔即杂质积分限〕——解读为最小峰面积的设定】16ICH对制剂中杂质争论的限度要求【鉴定限〔需定性、知晓构造式的杂质量〕——解读为合成人员的“技术瓶颈”】17ICH对制剂中杂质争论的限度要求【质控限〔即质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分依据〕——解读为超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药理毒理试验，确证出该杂质限度值】18比照仿制制剂与仿制原料药的要求★针对原研制剂中不增加的未知杂质

(1)杂质含量在鉴定限0.2%以上

仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，且6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。

结论：质量标准中无需单独掌握，笼统要求即可。

★针对原研制剂中不增加的未知杂质

(2)仿制品可超出原研品，但只要小于原料药鉴定限0.10%以下即可。且6个月考核结果，该杂质量无变化/不增加。注；但考虑到最终临床使用的是制剂，故可再依据制剂要求，放宽至0.2%。或是原研品中特有，仿制品中无，故无需争论。

结论：质量标准中无需单独掌握，笼统要求即可。

比照仿制制剂与原研制剂的要求★针对原研制剂中不存在的杂质

仿制品存在的特有杂质，必需在0.10%~0.20%以下，即便在加速试验时增加，但只要6个月不超过0.2%也可。

猛烈不建议：因杂质量大于上述限度，去进展杂质构造确认与定量，甚至药理毒理争论，推算出其限度，证明自身产品杂质量小于该限度的“钻牛角尖”作法！

解决方法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取原料药等手段。〔交给制剂员或原料厂工作〕比照仿制制剂与原研制剂的要求★针对原研制剂中不断增加的杂质

(1)借鉴既有质量限度值〔因是共有降解杂质〕。

(2)购置来比照品，验证校正因子。

(3)只要仿制制剂未超出质量标准中所规定限度值，即便超出原研制剂量亦可〔通过缩短有效期〕。但现今仿制品效期不允许短于原研品，故该杂质降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制剂了。(4)如超出，可考虑更换辅料、精制原料、承受密封性更好的包装或是其他方法予以解决。

比照仿制制剂与原研制剂的要求质量标准拟定法——杂质定量法★虽杂质比照品法最为准确，但比照品的获得较难。

乐于承受“相对保存时间-校正因子结合法”。

(1)杂质比照品仅用于争论时验证校正因子和系统适用性试验用。

(2)校正因子在0.9~1.1时可无视，超出0.5~5.0时应考虑转变检测波长，如无法调整，应考虑承受杂质比照品法。

杂质校正因子的测定(1)主要是针对降解杂质而言。(2)从国外药典会或某试验室购置来〔必需有纯度值〕，测得该杂质校正因子。(3)如有些较难得到的杂质比照品的杂质，也可参考文献报道值，则可直接承受。(4)或通过自我合成制备→构造式确认→获得纯度值→测得校正因子。需提示的是：无论何种途径获得的杂质比照品，纯度值无需很高，只要该值准确、误差范围以内即可。24质量标准拟定法★质量标准中应尽可能拟定系统适用性试验：(1)承受杂质比照品如承受比照品法测定杂质A，则可规定该杂质峰与主成分峰具有适当的分别度，以保证位于中间的杂质B与G能与主成分峰分开，而不能仅规定1.5的分别度。(2)承受强破坏试验法(3)承受最难分别的杂质。(也可以是最难分别的两个杂质峰予以验证〕留意：系统适用性试验溶液制备，一般状况下，杂质-主成分=1：10025质量标准中承受强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱26举例——承受强破坏试验法出处：中国药典2023年版双氯芬酸钠缓释胶囊27系统适用性举例——妥布霉素出处：中国药典2023版以下的系统适用性试验不合理。28系统适用性举例——左氧氟沙星出处：中国药典2023版以下的系统适用性试验较为合理。29质量标准拟定法★杂质和辅料的定位对于降解杂质A和B，通常承受比照品法或相对保存时间法，前者需制备比照品并供日常检测用，后者简便易行，故推举后者。检测制剂时有时会消失辅料峰，保存时间通常较短，可承受“扣除主成分峰相对保存时间多少倍前的辅料峰”的方法。假设辅料峰位于中间位置，则只能在质量标准中规定：取某辅料、配制成某浓度进样测定，该辅料峰不计入的方法。30质量标准拟定法★质量标准中如何制订杂质限度例如：杂质A和B是主成分降解杂质，故其限度值在既有质量标准应有规定，参照即可，〔如分别不得过0.7%和1.0%〕，其他杂质无需再参照既有质量标准，可自行拟定为：其他最大单个未知杂质不得过0.5%〔可针对某一共有杂质而言〕，其次单个未知杂质不得过0.2%〔针对剩余杂质，遵循ICH规定〕，全部杂质不得过1.5%〔参照既有质量标准总杂质限度值〕。绝非按既有质量标准照搬照抄！！31举例：盐酸普拉克索片的仿制进口质量标准：梯度洗脱、3个波长、13个代号杂质〔且分别有校正因子、相对保存时间等〕。

第一步：勿更改梯度洗脱、仍为3个波长。

其次步：测定原研品，设定最小峰面积为0.05%。结果仅检出1个不断增加杂质〔加速试验和长期试验结果也证明〕和2个大于0.10%杂质，其他杂质均未检出。

第三步：液质联用测定出增加杂质构造式，推算出降解途径；合成并获得该杂质比照品，质量标准中既可拟定承受杂质比照品测定该目标杂质、也可拟定承受“相对保存时间-校正因子结合法”。

第四步：对于另2个大于0.10%、但不增加杂质，仿制制剂也应不增加，且含量未超出原研制剂，即可。质量标准中承受笼统法测定即可。目前，很多争论者为了表达自我对“杂质争论的深入和掌握的强大”，将全部杂质均订入了质量标准。这种作法是由于未能充分理解制剂质量标准仅关注降解杂质的理念！对于不变化的杂质由于已在原料药/辅料中加以了掌握，故制剂质量标准中便无需再掌握。国外药典中有些制剂品种的质量标准、有关物质检测项下杂质拟定得较为简洁，就是出于此种考虑，绝非是他人偷工减料、质量掌握不严。33强破坏试验的意义★争论主成分的杂质谱、降解途径和帮助建立有关物质测定法。★可知晓主成分易受何条件影响，从而来指导处方开发与工艺设计，预防杂质生成。如易受热降解，则湿法制粒应被排解，而承受干法制粒。〔这才是该试验的最大用处〕★杂质产生5~15%最正确〔没有硬性要求〕。34试验中的细节与技巧——

“有关物质皆未变化”的具体含义★稳定性试验中：含量与有关物质的相辅相成性

(1)有关物质与含量间。〔有关物质间见上〕

(2)各时间点含量间。〔无变化，应在±2.0%〕(3)各时间点有关物质间。〔无变化，应在±2.0%〕(4)从首张液相图谱开头，最小峰面积便设定为原料药/0.03%或制剂/0.05%。

记住：必需紧记要进展空白溶剂或空白辅料样品色谱图测定。针对申报资料中所附的有关物质争论图谱要求1、整齐规一全部图谱的X轴与Y轴均应全都。Y轴的设定以1％自身比照液中主成分峰峰高约10％～20％为宜。2、图谱标识与摆放每张图谱的标识建议在图谱空白处打印出来(如“仿制制剂批号2样品加速试验3个月有关物质测定”)。不建议建立一大列表、置前，图谱上仅标注图谱号，如此查找起来极为繁琐，且不直观。3、图谱基线的稳定性