药疹药物性皮炎

第十三章药疹药疹(drugeruption)亦称药品性皮炎(dermatitismedicamentosa)，是药品通过内服、注射、吸入、灌肠、栓剂使用，甚至通过破损皮肤等途径进入人体后，在皮肤粘膜上引发的炎症性皮疹，严重者尚可累及机体的其它系统。由药品引发的非治疗性反映，统称为药品反映，药疹仅是其中的一种体现形式。【病因】1．个体因素不同个体对药品反映的敏感性差别较大，其因素涉及：遗传因素、过敏体质、某些酶的缺点、机体病理或生理状态的影响等。同一种体在不同时期，对药品的敏感性也不相似。2．药品因素任何一种药品在一定条件下，都有引发药疹的可能；但不同种类的药品引发药疹的危险性是不同的。临床上易引发药疹的药品有：①抗生素以β内酰胺类的青霉素为多见，涉及半合成青霉素(如氨苄青霉素和羟氨苄青霉素)；磺胺类，如复方磺胺甲嗯唑(SMZco)引发的药疹较多；痢特灵引发的药疹临床上也较常见；另外易引发药疹的尚有链霉素、四环素、氯霉素、土霉素等；②解热镇痛类有阿司匹林、氨基比林、扑热息痛、保泰松等。这类药品常与其它药品制成复方制剂，商品名复杂，使用时应多加注意；③镇静催眠药及抗癫痫药如苯巴比妥、苯妥英钠、眠尔通、卡马西平等，以苯巴比妥引发者较多；④异种血清制剂及疫苗等如破伤风抗毒素、狂犬病疫苗、蛇毒免疫血清等；⑤中药某些中药及制剂引发的药疹也多有报告。【发病机制】药疹的发病机制可分为免疫性反映和非免疫性反映两大类。1．免疫性反映即变态反映，多数药疹属于这类反映。有些药品，如血清、疫苗及生物制品等大分子物质，含有完全抗原的作用，但更多的药品是小分子化合物，属于半抗原，需在机体内和大分子量的载体(如蛋白质、多糖、多肽)通过共价键结合后，成为完全抗原而激发免疫反映。引发免疫反映的物质能够是药品原形，但更多的是其降解或代谢产物，亦可是药品中的赋形剂及杂质。少数药品进入人体后，在光照的诱导下可转变为抗原性物质，引发的变应性药疹称光变态反映性药疹。可致光敏性的常见药品有：磺胺类、喹诺酮类、吩噻嗪类、四环素类及避孕药等。与药疹发生有关的变态反映涉及：①IgE依赖型变态反映(Ⅰ型)，可出现荨麻疹、血管性水肿及过敏性休克等症状；②细胞毒型变态反映(Ⅱ型)，可引发溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞减少及对应的皮疹；③免疫复合物型反映(Ⅲ型)，如血管炎、荨麻疹、血清病及血清病样综合征，可伴关节及肾损害；④迟发型变态反映(Ⅳ型)，如湿疹样及麻疹样药疹、剥脱性皮炎等。药疹的免疫性反映机制复杂，某些药品(如青霉素等)所致药疹，既能够I型变态反映为主，亦能够Ⅱ型或Ⅲ型变态反映为主，也可能两型或两型以上的变态反映同时参加，具体机制尚未完全阐明。变态反映性药疹的特点是：①只发生于少数过敏体质的服药者，大多数人则不发生反映；②皮疹的轻重与药品的药理及毒理作用无关，与用药量无一定的有关性；高敏状态下，甚至极小剂量的药品亦可诱发严重的药疹；③有一定的潜伏期，初次用药普通约需4～20日，多数为7～8日的潜伏期后才出现药疹，已致敏者，再次用该药后，数分钟至24小时之内即可发生；④皮疹形态各异，极少有特异性，一种人对一种药品过敏，在不同时期可发生相似或不同类型的药疹；⑤交叉过敏及多价过敏现象交叉过敏是指药疹治愈后，如再用与致敏药品化学构造相似，或有共同化学基团的药品亦可诱发药疹；多价过敏是指在药疹发生的高敏状态下，甚至对平时但是敏，与致敏药品化学构造不同的药品也出现过敏的现象；⑥停止使用致敏药品，糖皮质激素治疗常有效。2．非免疫性反映这类药疹相对较少，可能的发病机制有：①药品直接诱导炎症介质的释放如阿司匹林、鸦片类药品、多粘菌素B及放射造影剂等为组胺释放剂，可诱导肥大细胞及嗜碱性粒细胞脱颗粒而释放组胺，引发荨麻疹、血管性水肿等。某些药品(如阿司匹林及非糖皮质抗炎药)可通过克制环氧化酶，使花生四烯酸转化成前列腺素减少，从而通过环氧脂酶转化为白三烯而诱发炎症反映，造成药疹。②过量反映用药剂量过大引发的药疹称为中毒性药疹。有些药品，如氨蝶呤(白血宁)、甲氨蝶呤等的治疗量与中毒量十分靠近，常引发口腔溃疡、出血性皮疹及白细胞减少等。③蓄积作用有些药品排泄较慢，或患者有肝肾功效障碍，或者药品剂量即使不大，但用药时间过久，均可造成药品蓄积而诱发药疹，如碘化物、溴化物所引发的痤疮样皮损。砷剂积蓄在皮肤中可引发色素从容，晚期可引发角化过分甚至发生皮肤鳞状细胞癌。④酶缺点或克制由于遗传因素使体内参加药品代谢的酶存在缺点，影响了药品的正常代谢途径和速度而诱发药疹。酶克制是指某些药品可克制体内酶系统而变化了药品的正常代谢。⑤光毒性反映某些药品进入体内，在紫外线诱导下，可转变成对细胞有毒性的物质而产生药疹。【临床体现】药疹的临床体现多个多样，一种药品对不同患者，或同一患者在不同时期可引发不同的皮疹和症状；而同一症状及皮疹也常可由不同的药品诱发。常见的有下列类型：1．固定型药疹常由解热镇痛类、磺胺类或巴比妥类等引发。皮疹多见于口唇、口周、龟头等皮肤粘膜交界处，手足背及躯干亦可发生。皮疹为圆形或类圆形的水肿性暗紫红色斑疹，直径约1～4cm，常为一种，偶可数个，边界清晰，绕以红晕，轻度瘙痒，普通不伴周身症状。重者，红斑上可出现水疱或大疱，粘膜皱褶处易糜烂渗出，甚至继发感染而出现溃疡，产生痛感。如再用该药，常于数分钟或数小时后，在原药疹处发痒，继而出现同样皮疹，并向周边扩大，以致中央色深，边沿潮红。随着复发次数增加，皮疹数目亦可增多。停药后约1周左右红斑可消退，遗留灰黑色色素从容斑，不易消退。若出现溃疡则病程延长。2．荨麻疹型药疹较常见。多由血清制品(如破伤风或狂犬病疫苗)、痢特灵、青霉素等引发。临床体现与急性荨麻疹相似，但持续时间较长，同时可伴有血清病样症状，如发热、关节疼痛、淋巴结肿大、血管性水肿甚至蛋白尿等。若致敏药品排泄十分缓慢，或因生活或工作中不停接触微量致敏原，则可体现为慢性荨麻疹。3．麻疹样或猩红热样药疹较常见。青霉素、解热镇痛类、巴比妥类及磺胺类药品，特别是半合成青霉素(如氨苄青霉素和羟氨苄青霉素)多引发该型药疹。麻疹样药疹为散在或密集、红色针头至米粒大的斑疹或斑丘疹，对称分布，可泛发全身，以躯干为多，类似麻疹，严重者可伴发小出血点。猩红热样药疹初起为小片红斑，从面、颈、上肢、躯干向下发展，于2～3日内可遍及全身，并互相融合，伴面部四肢肿胀，酷似猩红热的皮疹，尤以皱褶部位及四肢屈侧更为明显。本型药疹发病多忽然，可伴发热等全身症状，但较麻疹及猩红热轻微；多有明显瘙痒，末梢血白细胞可升高，一过性肝功效异常。病程约1～2周，体温逐步下降，皮疹颜色转淡，伴有糠状脱屑。若未及时发现病因、停药及治疗，则可向重型药疹发展。4．湿疹型药疹多由于接触或外用青霉素、链霉素、磺胺类及奎宁等药品引发接触性皮炎，使皮肤敏感性增高。后来再用相似或化学构造相似的药品，可出现湿疹样皮疹。皮疹为大小不等红斑、丘疹、丘疱疹及水疱，常融合成片，泛发全身，可有糜烂、渗出、脱屑等，全身症状常较轻，病程相对较长。5．紫癜型药疹可由抗生素类、巴比妥盐、眠尔通、利尿药、奎宁等引发。可通过Ⅱ型变态反应引发血小板减少性紫癜，或Ⅲ型变态反映出现血管炎而产生紫癜。轻者双侧小腿出现红色瘀点或瘀斑，散在或密集分布，可略微隆起，压之不褪色。有时可伴发风团或中心发生小水疱或血疱。重者四肢躯干均可累及，可伴有关节肿痛、腹痛、血尿、便血等，甚至有粘膜出血、贫血等。6．多形红斑型药疹多由磺胺类、解热镇痛类及巴比妥类等引发。临床体现与多形红斑相似，皮损为豌豆至蚕豆大圆形或椭圆形水肿性红斑、丘疹，境界清晰，中心呈紫红色，虹膜现象阳性，常有水疱。多对称分布于四肢伸侧、躯干，伴有瘙痒，常累及口腔及外生殖器粘膜，可伴疼痛。皮疹可泛发全身，在红斑、丘疹、水疱的基础上出现大疱、糜烂及渗出，特别在口腔、眼部、肛门、外生殖器等腔口部位出现红斑、糜烂，疼痛激烈；可伴高热、外周血白细胞可升高、肝肾功效损害及继发感染等，称为重症多形红斑型药疹，为重型药疹之一，病情凶险，可造成死亡。7．大疱性表皮松解型药疹是病情严重的药疹之一，常由磺胺类、解热镇痛类、抗生素类、巴比妥类等引发。起病急骤，部分病例开始时似多形红斑或固定型药疹，皮损为弥漫性紫红或暗红色斑片，快速涉及全身。在红斑处出现大小不等的松弛性水疱或大疱，尼氏征阳性，稍受外力即成糜烂面，可形成大面积的表皮坏死松解。呈暗灰色的坏死表皮覆于糜烂面上，可伴大面积的糜烂及大量渗出，似浅表的二度烫伤，触痛明显。全身中毒症状较重，伴高热、乏力、恶心、呕吐、腹泻等症状。口腔、颊粘膜、眼结膜、呼吸道、胃肠道粘膜也可糜烂、溃疡。严重者常因继发感染、肝肾功效衰竭、电解质紊乱、内脏出血、蛋白尿甚至氮质血症等而死亡。8．剥脱性皮炎型药疹为重型药疹之一。多由磺胺类、巴比妥类、抗癫痫药(如苯妥英钠、卡马西平等)、解热镇痛类、抗生素等药引发。此型药疹多是长久用药后发生，初次发病者潜伏期约20日左右。有的病例是在麻疹样、猩红热样或湿疹型药疹的基础上，继续用药或治疗不当所致。皮损初呈麻疹样或猩红热样，逐步加重，融合成全身弥漫性潮红、肿胀，尤以面部及手足为重，可有丘疱疹或水疱，伴糜烂、少量渗出。2～3周左右，皮肤红肿渐消退，全身出现大量鳞片状或落叶状脱屑，手足部则呈手套或袜套状剥脱。头发、指(趾)甲可脱落(病愈可再生)。口唇和口腔粘膜红肿，或出现水疱、糜烂，疼痛而影响进食。眼结膜充血、水肿、畏光、分泌物增多，重时可发生角膜溃疡。全身浅表淋巴结常肿大，可伴有支气管肺炎、药品性肝炎、外周血白细胞可明显增高或减少，甚至出现粒细胞缺少。该型药疹病程较长，如未及时停用致敏药品及主动治疗，严重者常因全身衰竭或继发感染而死亡。9．痤疮样药疹多由于长久服用碘剂、溴剂、糖皮质激素制剂、避孕药及异烟肼等引发。潜伏期较长，皮疹体现为毛囊性丘疹、丘脓疱疹等痤疮样皮疹，多见于面部及胸背部，病程进展缓慢，普通无全身症状。长久用溴剂者可发展成肉芽肿样损害。10．光感性药疹多由于使用冬眠灵、磺胺、四环素类、灰黄霉素、补骨脂及甲氧补骨脂素、喹诺酮类、吩噻嗪类及避孕药等，经日光或紫外线照射后而发玻可分两类：①光毒性红斑(phototoxicerythema)：多发生于暴光后7～8小时，仅在暴光部位出现与晒斑相似的皮疹，任何人均可发生；②光变应性药疹(photoallergiceruption)：仅少数人发生，有一定的潜伏期。在暴光部位出现湿疹样皮疹，在非暴光部位亦可见相似皮疹，病程较长。临床上将病情严重、死亡率较高的大疱性表皮松解型药疹、重症多形红斑型药疹及剥脱性皮炎型药疹称为重型药疹，重型药疹可造成全身多脏器受累。除上述类型的药疹外，药品还能够引发其它形态的药疹：如黄褐斑、皮肤色素从容、系统性红斑狼疮样反映、扁平苔藓样皮疹、天疱疮样皮疹、假性淋巴瘤综合征等。【诊疗及鉴别诊疗】药疹的诊疗可根据：①有明确的服药史；②有一定的潜伏期；③除固定型药疹外，皮疹多对称分布，颜色鲜红；④瘙痒明显；⑤排除与皮损相似的其它皮肤病及发疹性传染玻如患者服用两种以上的药品，精确判断致敏药品将更为困难。应根据患者过去服药史，有无药疹史，本次用药与发病的关系，以及所发疹型最常由何种药品引发等加以分析。鉴别诊疗：①麻疹样或猩红热样药疹应与麻疹或猩红热相鉴别。该型药疹的皮疹颜色更为鲜红，瘙痒更明显，而全身症状可较轻，且缺少传染病应有的其它症状和体征，如麻疹的Koplik斑、猩红热的草莓样舌和口周苍白圈等。②大疱性表皮松解型药疹应与金葡菌性烫伤样皮肤综合征相鉴别。③生殖器部位的固定型药疹出现破溃时，应与生殖器疱疹、硬下疳等鉴别。【实验室检查】致敏药品的检测可分体内和体外实验两类，但现在的检测办法在敏感性、特异性及安全性等方面尚有诸多局限性。1．体内实验(1)皮肤实验惯用的特异性办法有①划破实验，②皮内实验，③点刺实验，④斑贴实验，⑤眼结膜实验，⑥舌含实验，⑦皮窗实验。其中以皮内实验，点刺实验及斑贴实验较惯用，且皮内实验的精确性较高。皮内实验合用于预测皮肤速发型变态反映。普通用于预测青霉素、抗血清和普鲁卡因过敏反映，但阴性时不绝对排除发生临床反映的可能性，对有高度药品过敏史者禁用。为防止皮肤实验诱发严重全身反映(过敏性休克)，应在试前备好肾上腺素、氧气等急救方法。(2)药品激发实验指药疹消退一段时间后，内服实验剂量(普通为治疗量的1／8～1／4或更小量)，以探查可疑致敏药品。此实验仅合用于口服药品所致的较轻型的药疹，或药品引发的较严重的胃肠道反映，而又必须使用该药治疗时(如抗结核药、抗癫痫药等)，不能用于有速发型变态反映的药疹和重型药疹。2．体外实验体外实验安全性高，有嗜碱性粒细胞脱颗粒实验、放射变应原吸附实验、体外淋巴细胞转化实验、琼脂弥散实验等，但成果尚不稳定。【治疗】停用一切可疑致敏药品及构造相似药品，加速致敏药品的排出，注意药品的交叉过敏或多价过敏。1．过敏性休克的急救与治疗过敏性休克是药品过敏的一种严重反映，以注射青霉素等抗生素发生者最多。休克发作较快者可在注射过程中，或在做皮试时出现症状，普通在给药数分钟至半小时内发作。患者先出现面红、胸闷、气憋、气促、头晕、心悸、四肢麻木，继之面色苍白或发绀、出冷汗、四肢厥冷、脉搏细弱、有濒危感、血压下降、神志不清乃至昏迷，可同时伴发荨麻疹、血管性水肿等皮肤过敏反映。急救与治疗：①本病一旦发生，必须争分夺秒，立刻急救；②可用0.1％肾上腺素0.5～1ml肌注，以减轻呼吸道粘膜水肿及平滑肌痉挛，并可升高血压；亦可加入50％葡萄糖溶液40ml内静脉注射；③可先用地塞米松5～10mg肌注或静注，然后，可将氢化可的松200～400mg加入5％～10％葡萄糖溶液500～1000ml内静脉滴注；④上述解决后，收缩压仍低于80mmHg时，可给升压药；⑤支气管痉挛严重时，可静注0.25g氨茶碱；喉头水肿呼吸受阻时，可行气管切开；⑥心跳呼吸骤停时，应进行心肺复苏术。2．轻型药疹停用致敏药品后，皮损多快速消退。普通予以抗组胺剂、维生素C等。必要时予以中档剂量泼尼松(30～60mg／d)，待皮疹消退后逐步减量以至停药。局部治疗：若以红斑、丘疹为主，可选用炉甘石洗剂，适宜外用糖皮质激素霜剂；如有糜烂渗出时，可用油剂、3％硼酸溶液或0.1％洗必泰溶液等湿敷。3．重型药疹应及时急救，避免病情加重，减少并发症及后遗症，加强护理，缩短病程，减少死亡率。(1)及早足量使用糖皮质激素是减少死亡率的前提。普通可给氢化可的松300～400mg／d静脉滴注，或用地塞米松10～20mg／d，分2次静脉滴注；重症大疱性表皮松解型药疹可加大糖皮质激素的用量；尽量在24小时内均衡给药。糖皮质激素足量，病情应在3～5日内控制；否则，应加大糖皮质激素用量(原剂量的1／3～1／2)；待皮疹颜色转淡，无新发皮疹，体温下降，症状缓和后可逐步减量。(2)防止和治疗感染及并发症是减少死亡率的核心。①选用抗生素时，应注意避开易产生过敏的药品，注意交叉过敏或多价过敏。在细菌学检查成果报告之前，可选用抗球菌及杆菌的药品，尤应注意绿脓杆菌的感染；待细菌学检查成果报告后，再根据菌种及药敏实验成果选用抗生素。②对抗生素治疗效果不佳者，应注意真菌感染的可能。③若伴发肝脏损害，应加强保肝疗法。④注意电解质紊乱并及时予以纠正。⑤若有粒细胞减少、贫血、衰竭等，可