胃食管反流病的研究进展

胃食管反流病的研究进展胃食管反流病（GERD）系胃食管暴露于胃酸而引发的一类疾病总称，首要体现为胃食管返流症和食管黏膜损伤。现在GERD高发病率体现受到越来越多的关注。本文就近年来有关文献对GERD的发病机制、治疗办法及治疗药品、动物模型等方面进行归纳，为进一步研究GERD提供新思路与新线索。[Abstract]Gastroesophagealrefluxdiseaseisatypeofdiseasethatstomachesophagusisexposedtogastricacid，whichalwaysfirstlymanifestedasgastroesophagalrefluxandesophagealmucosalinjury.Currently，itsresearcheshavebeencatchingmoreattention.ThisreviewsummarizethevariousliteraturesonthepathogenesisofGERD，treatmentdrugs，animalmodelsandotheraspects，inordertoobtainingnewideasandcluesforstudyofgastricesophagealrefluxdisease.[Keywords]Gastroesophagealrefluxdisease；PAthogenesis；Chinesetreatment；Researchprogress胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）系胃内容物混杂着胃酸反流入食管，酸性物质对食管壁的刺激所引发的一系列以咳嗽、嗳气为重要临床体现，同时伴有食管外症状的临床症候群[1]。由于GERD近年来发病率呈上升趋势，其食管外症状及并发症可重复发作，使得患者容易产生焦虑、抑郁等，使其饱受病痛困扰[2]。然而，其病因学和病理学机制仍存在争议，其症状普通是非典型的，特别是食管外症状及并发症容易受到无视。因此，提高临床医师对GERD的诊疗意识，以及早期诊疗和治疗，可为患者及临床治疗提供潜在的益处[3]。近来几年，GERD食管外的症状及并发症受到的关注越来越多，如气道高反映咳嗽、哮喘、支气管炎等已经成为新的研究热点。本文就近年来有关GERD发病机制、治疗办法、治疗药品以及动物模型方面的研究进展归纳以下。1GERD的发病机制本病是消化系统常见病，发病因素复杂，发病机制尚未完全阐明，现在公认的发病是多因素的，重要是食管抗反流机制的障碍或缺点。最新研究证明该病的发生与内分泌免疫、炎症介质、抗反流作用衰弱等有关。1.1内分泌免疫内分泌免疫机制在GERD发病机制中起着举足轻重的作用。大量研究证明，5-羟色胺（5-HT）与GERD的反流性呛咳有着密不可分的联系[4]。5-HT，又名血清素（serotonin），是参加调节胃肠道运动的一种神经递质[5]。食管上皮细胞超微构造显示柱状上皮细胞有储存5-HT功效，而其特异性结合受体5-HTR在食管组织中也有体现，同时5-HT能直接介导激活食管迷走神经传入纤维中的神经节C纤维，且可被选择性5-HTR拮抗剂所克制，当有酸反流时，食管黏膜的5-HT分泌增加，激活迷走神经C纤维，通过食管气道神经反射通道，进而造成速激肽的释放，引发气道神经源性炎症和气道反映性增高，从而引发如咳嗽等类似的呼吸道症状[6-8]。另有研究显示分布于肠神经元上的5-HT1A、5-HT3等，起着参加调控细胞释放神经递质的作用；也有分布于肠平滑肌上的5-HT2A、5-HT4等，而这些可直接参加调控平滑肌的运动，且5-HT4R已被证明在动物和人的食管组织中体现[9-10]。如今在治疗消化道动力性疾病上已研究出多个5-HT受体激动剂或拮抗剂，5-HT4R激动剂替加色罗可减少餐后食管酸反流，减少食管对机械扩张的疼痛阈值、減少反流发生、改善症状，改善食管蠕动功效；另一种5-HT4R激动剂伦扎必利则是通过副交感轴突后释放乙酰胆碱增加，引发食管下括约肌收縮，提高食管下括约肌张力[11-12]；以上这些都阐明5-HT在GERD发病机制中扮演着不可无视的作用，特别是在反流性呛咳中的作用。因此，能够预见5-HT-迷走神经-传入纤维神经肽分泌途径必将成为研究GERD领域的新方向，为研究提供新思路。1.2炎症介质大量文献显示，在动物实验与临床实验中均发现了炎症因子的体现与GERD的发生有着千丝万缕的联系，特别是IL-8。研究表明，在GERD患者的食道黏膜上检测到了IL-8的大量体现，同时其体现水平与内镜下及病理所示疾病严重程度成正有关[13]。在GERD患者的血清中也发现IL-8大量体现，且血清中的PAR-2的体现与IL-8成正有关[14]。尚有研究发现在患者的食管黏膜上有大量的NF-κB体现，其定位就在体现的IL-8的细胞核中[15]。以上研究均表明了IL-8与GERD的发病密不可分，然而其如何引发发病仍需进一步的研究。在研究中也发现，某些炎性因子在GERD的发生中无明显关系，如IL-1和TNF-α等。李全安[16]研究报道，TNF-α在GERD组中血清浓度为95.6039pg/ml，而在正常对照组中为88.8900pg/ml，在巴雷特食管中为93.0234pg/ml，差别无统计学意义。这阐明TNF-α在GERD的发病中未起到对应的作用，故而炎症因子与否是GERD的发病机制仍需进一步研究。1.3抗返流机制削弱下食管括约肌（LES）是存在于食管下端和胃连接处的一段宽约1～3cm的高压区域，该区域在静息状态下压力比胃内压高5～10mmHg，可制止胃内容物逆流入食管，该括约肌收缩受多方面的调控。LES舒张，允许食物进入胃内，同时食物进入胃后LES收缩，避免胃内容物反流，LES压力的减少是引发胃食管反流的重要因素，反流程度与下食管括约肌的压力成明显正有关，同时LES压力受诸多因素影响，如某些药品、手术损伤等[17]。研究显示GERD发生的另一种重要因素是食管清阔能力下降，正常人的食管会通过大量分泌唾液、蠕动及重力的作用去除胃酸，当食管的蠕动能力减少或出现病理性蠕动时，胃酸及掺杂的酸性胃内容物不能及时有效地得到去除，继而使酸性物质对食管黏膜造成腐蚀损伤，从而破坏食管屏障，影响食管的蠕动能力，使食管蠕动能力再一次下降从而产生恶性循环[18-19]。1.4中医对GERD的认识现在，西医治疗重要采用抑酸、促胃肠动力药等，用药时间长且复发率高，而中医治疗该病可发挥其独特的优势如缩短用药时间，减少并发症，并得到了广泛承认[20]。GERD在中医古籍中并未有对应的病名记载，当代中医医家在查阅古代文献后，结合重要临床体现归纳了各自理解，每位医家都有其见解，故而在中医中GERD的病机并无统一答案。下列对GERD在中医里的有关病机状况进行归纳：李媛等[21]总结了有关GERD有关统计，如《素问·五常政大论》云“少阳司天，火气下临……心痛，胃脘痛”，提出了对GERD的见解：该病由胃所主，累及肝、脾两脏，多因饮食失节、情志内伤、劳累久病等引发，脾胃损伤等这些因素皆可造成气、瘀壅结于食道，胃之通降受阻。GERD的发生存在诸多病理因素，而其可认为是“胃食管反流病病位重要在胃，与肝关系最为亲密，病性以实证、热证为主，病机重要为胃失和降、浊气上逆”[22]。以上便是中医理论中病机的某些客观体现。2GERD的治疗对GERD的治疗，除了药品治疗外，还需患者从本身做起，控制体重、戒烟限酒，变化生活方式，这样能有效地控制GERD。而药品治疗重要涉及：抑酸剂、促动力药、抗反流药及传统中药，而在药品治疗中，抑酸剂的应用仍占主导地位[23-24]。2.1抑酸剂抑酸剂重要涉及质子泵克制剂（PPI）和Hz受体拮抗剂（HzRA）以及新兴的钾竞争性酸受体阻滞剂。该类药品通过强大的抑酸作用，缓和胃酸对食管黏膜的破坏，与促动力药结合能最大程度控制胃内pH值，减少酸反流[25]。涉及我国专家共识在内的诸多国内外指南，均推荐将PPI定为首选药品，将常规剂量8周的PPI作为初始治疗方案[22]。虽在GERD的治疗中已经将PPI定为了首选药品，但长久服用时，不能无视不良反映，特别在青少年中应用时应特别注意[26]。2.2抗反流药临床下食管括约肌松弛（TLESR）是婴儿和成人中GERD最常见的机制（分别为66%和62%），现在对此的靶向药品可通过减少松弛发生频率、减少酸暴露及胃酸反流达成治疗效果，然而其效果并不突出[27]。该类药品重要涉及γ氨基丁酸β受体激动剂和亲代谢谷氨酸盐受体拮抗剂两类，尽管抑酸剂的治疗地位突出但它无法减少胃酸反流，因此这类药品现已经成为治疗新热点。2.3黏膜保护药国外研究发现，有些对食管黏膜含有保护作用的药品可替代PPI的治疗，并获得不错的疗效。他们发现硫糖铝在缓和症状方面优于安慰剂，可用作维持治疗，桂皮二甲硅油可明显改善患者的生活质量，保护食管黏膜免受酸侵害的药品可用于缓和慢性胃灼热，特别是在轻度反流症状患者中[28]。阐明食管黏膜保护药在治疗轻度GERD、改善患者生活质量发挥着无可替代的作用。2.4中药治疗众所周知，在国外仍有不少治疗GERD的办法，如通过抗均质药品以及特殊方法均证明有一定效果，却无法彻底治愈，西医对此疾病尚无抱负手段。故可发挥中医整体调理的独特优势，从中药治疗入手，在治疗功效性、动力异常性疾病中有独到的作用并且疗效明显，这将会成为GERD研究的热点。李倩雯[29]采用疏肝和胃降逆汤并获得明显的疗效，其观察组复发率為9.62%，远远低于对照组的48.08%，这为中医治疗GERD提供了一种有力根据。史成和等[30]采用益气健脾、降逆和胃法对患者进行传统中药治疗，成果也是优于奥美拉唑联合多潘立酮的西药组，且后期随访观察发现，中药组患者的生活质量明显高于西药组。3GERD动物模型动物模型是研究人类疾病的重要工具，但任何一种动物模型都含有内在的局限性。现在GERD的动物模型重要分为变化本身胃肠道解剖构造诱导食管炎和外源性灌酸诱导食管炎。3.1豚鼠GERD模型在慢性咳嗽和GERD患者中，与食管反射有关的刺激使咳嗽反射敏感。这种致敏能够在豚鼠中复制，且可能由迷走神经携带的食道传入神经纤维介导，豚鼠食管中的迷走神经C纤维被酸刺激，体现赋予对不同的有害刺激反映的TRPV1和TRPA1受体，通过回流对上呼吸道的刺激可能通过气道传入神经的刺激和/或致敏而造成咳嗽[31]。故豚鼠是研究气道高反映性最优的建模动物，且豚鼠灌酸造模已成为建模成功率最高的GERD模型。运用豚鼠造模已成为GERD的原则动物模型，豚鼠模型优点明确，豚鼠的气道高反映体现为咳嗽，而大小鼠无法体现。具体操作是使用食管导管用含有1g/L胃蛋白酶或PBS的盐酸持续缓慢滴注豚鼠食管腔20min持续14d[32]。该模型广泛合用于GERD的动物实验。3.2巴雷特食管和食管腺癌模型手术办法是建立巴雷特食管、反流性食管炎和食管腺癌模型较为普遍的手段之一，重要术式涉及：破坏食管括约肌、结扎幽门或十二指肠、切除胃后吻合食管十二指肠或空肠、机械扩张食管下端等[33]。大鼠是研究巴雷特食管和食管腺癌最惯用的模型动物之一，大鼠食管的大小适中，手术操作相对较易[34]。但手术规定精确度高，且大鼠术后照顾不易，容易死于术后感染等。在研究中选择动物模型，应根据实验目的和本身需求。无论何种动物，都应善待动物提高建模成功率，减少动物术后的死亡并有效减少成本。4小结近年来GERD在患病率、疾病负担等多项指标上都处在慢性病排名的前几位，已成为我国重大疾病问题，且GERD发病机制复杂，至今尚未完全阐明，故该病的病因和病机已成为国内外学者的研究热点。近年来，对GERD的研究都获得了不错的成绩，对GERD的治疗效果也得到了承认。现在世界公认GERD发生机制为食管的抗反流作用削弱，胃内容物混杂胃酸反流进入食管，食管黏膜暴露于胃酸中被腐蚀而致。其中，食管支气管反射引发的气道神经源性炎症是其重要的病理生理机制。而现在大量研究提示GERD反流性呛咳与5-HT-迷走神经-传入纤维神经肽分泌途径有着极为亲密的联系，这将成为治疗GERD研究的新方向。但当代西医治疗该病，仍有许多问题：用药时间过长、副作用大、用药后该病仍重复发作。而传统医药含有副作用小，能有效减少复发率、缩短疗程、安全性高等优点。一枝蒿、吴茱萸、旋覆花、知母、贝母等中药在治疗不同类型的GERD上通过配伍入药，都能产生不错的疗效。有学者认为，一枝蒿在治疗GERD上可从调节5-HT-迷走神经-传入纤维神经肽分泌、抗炎、减少反流等多方面综合起效。故现在许多学者将治疗GERD的研究方向转向传统中药、藏药、维吾尔医药。本文盼望对GERD的发病机制、治疗办法及治疗药品、动物模型等方面进行归纳，为防治GERD提供新思路和新根据。[参考文献][1]罗璇.胃食管反流病发病机制研究进展[J].微量元素与健康研究，，32（4）：60-61.[2]房俊，杨晓俊，喻春钊，等.胃食管反流病发病机制研究进展[J].中华普通外科学文献（电子版），，5（3）：47-51.[3]ChenY.Gastroesophagealrefluxdiseaseandnon-digestivetractdiseases[J].ExpertRevGastroenterolHepatol，，9（5）：685-692.[4]盧小芳，王悦芬，王彦刚.5-HT通路异常与胃食管反流病[J].国际消化病杂志，，34（3）：163-166.[5]陈小燕，周礼鲲，柯美云.5-HT受体激动剂和拮抗剂及其在功效性胃肠病中的应用[J].中国处方药，，（11）：43-45.[6]杨希.5-羟色胺—迷走神经通路在食管酸反流致气道高反映性中的作用和机制[D].杭州：浙江大学，.[7]SavarinoV.Updateingastroesophagealrefluxdisease[J].MinervaGastroenterolDietol，，63（3）：172-174.[8]KomlevaNE，MarjanovskyAA，DanilovAN，etal.Thenovelapproachestotherehabilitationofthepatientspresentingwithgastroesophagealrefluxdiseaseandco-morbidpathology[J].VoprKurortolFizioterLechFizKult，，94（2）：20-23.[9]TuladharBR，GeL，NaylorRJ.5-HT7receptorsmediatetheinhibitoryeffectof5-HTonperistalsisintheisolatedguinea-pigileum[J].BrJPharmacol，，138（7）：1210-1214.[10]张婷.5-羟色胺对大鼠食管平滑肌动力功效的影响及其机制研究[D].杭州：浙江大学，.[11]杨玲蓉.5-羟色胺信号通路在反流致食管黏膜损伤中的作用[D].杭州：浙江大学，.[12]HuntR，ArmstrongD，KatelarisP，etal.Worldgastroenterologyorganisationglobalguidelines：GERDglobalperspectiveongastroesophagealrefluxdisease[J].JClinGastroenterol，，51（6）：467-478.[13]田燕，陈吉.炎症介质与胃食管反流病发病机制的研究进展[J].疾病监测与控制，，10（1）：34-35.[14]郑林福.PAR-2、IL-1β及IL-8在不同类型胃食管反流病中的体现及意义[D].福州：福建医科大学，.[15]IsomotoH，SacnkoVA，KanazawaY，etal.Ehancedexpressionofinterlenkin-8andactivationofnuclearfactorkappa-Binendoscopy-negativegastroesophagealrefluxdisease[J].AmJGastroenterol，，99（4）：589-597.[16]李安全.IL-2、TNF-α在反流性食管炎、Barrett食管中的体现及意义[D].福州：福建医科大学，.[17]SlaterBJ，RothenbergSS.Gastroesophagealreflux[J].SeminPediatrSurg，，26（2）：61-66.[18]王瑞，唐艳萍.胃食管反流病病因病机研究进展[J].中国中西医结合外科杂志，，1（2）：201-203.[19]GuptaSS，AzmiL，MohapatraPK，etal.FlavonoidsfromwholePlantofEuphorbiahirtaandtheirevaluationagainstexperimentallyinducedgastroesophagealrefluxdiseaseinrats[J].PharmacognMag，，13（Suppl1）：S127-S134.[20]王建春，陳惠.胃食管反流病的中医药治疗进展与优势探讨[J].世界中西医结合杂志，，11（5）：737-740.[21]李媛，金小晶.中医药治疗胃食管反流病临床研究进展[J].甘肃中医药大学学报，，33（1）：83-86.[22]陈旻湖，侯晓华，肖英莲，等.中国胃食管反流病专家共识意见[J].胃肠病学，，20（3）：155-168.[23]韩菲，张晓岚.胃食管反流病的药品治疗[J].临床荟萃，，32（1）：17-21.[24]SandhuDS，FassR.Currenttrendsinthemanagementofgastroesophagealrefluxdisease[J].GutLiver，，Epubaheadofprint.[25]ZhengRN.Comparativestudyofomeprazole，lansoprazole，pantoprazoleandesomeprazoleforsymptomreliefinpatientswithrefluxesophagitis[J].WorldJGastroenterol，，15（8）：990-995.[26]TjonJA，PEM，SosciaJ，etal.Efficacyandsafetyofprotonpumpinhibitorsinthemanagementofpediatricgastroesophagealrefluxdisease[J].Pharmacotherapy，，33（9）：956-971.[27]vanWijkM，KnüppeF，OmariT，etal.Evaluationofgastroesophagealfun