浅谈对未成年人心肌的保护

浅谈对未成年人心肌的保护

近年来，心肌缺血置换术和心肌损伤保护机制的研究取得了很大进展，促进了心血管外科的发展。然而,手术患儿日趋低龄、复杂、危重,未成熟心肌保护的研究日益显得重要。未成熟心肌由于其生理上的特异性,传统的心肌保护方法对其保护效果并不理想,迫使人们重视对未成熟心肌保护方法的研究。因此,未成熟心肌保护的研究已引起人们的广泛重视。1生理指标及抗氧自由基活性婴儿出生后,各器官的发育尚未成熟,心肌组织同样尚未成熟,其形态结构、生理功能、物质代谢及基因表达等各方面均与成人的成熟心肌不同。主要表现在:①婴幼儿的未成熟心肌细胞小,细胞内肌原纤维含量少,心肌细胞线粒体少,肌质网稀疏,横管系统缺乏,心肌含水量高,因而顺应性差。同时因心脏体积小,室壁薄,易降温,遇冷易致心肌僵硬、挛缩成“石样心”。②未成熟心肌超氧化物歧化酶活性高,丙二醛水平低,与年龄增长呈负相关,亦即其抗氧化和抗氧自由基能力强。③未成熟心肌细胞的钙调节系统尚未发育成熟,钙泵活性低,Ca2+向肌质网内主动转运速度慢,刺激肌质网释放Ca2+所需阈值高,胞内Ca2+储备少,其兴奋收缩耦联更多地依赖细胞外钙的参与。随着年龄的增长,心肌细胞Ca2+储备逐渐增加,肌质网Ca2+-ATP酶活性及其Ca2+水平亦逐渐增加,而线粒体Ca2+-ATP酶活性及其Ca2+水平亦逐渐增加降低。④在能量代谢方面,未成熟心肌糖原颗粒丰富,高能磷酸盐水平高,糖原分解及无氧酵解能力强,其能量主要来源于葡萄糖或糖原的有氧分解和无氧酵解。2干预治疗对未成熟心肌的保护2.1ipc激活、激活内源性机制,激活各类内在和外源性心动图1的活性缺血预处理(ischemicpreconditioning,IPC)是指心肌经过一次或多次反复短暂的缺血/再灌注,通过激活内源性的保护机制,增加心肌对随后长时间缺血的耐受力。IPC有明显的预防未成熟心肌缺血/再灌注损伤、保护心肌的作用。IPC能稳定心肌细胞膜、减少心肌细胞水肿、减轻细胞脂质过氧化损伤、保护缺血/再灌注未成熟心肌的形态结构、提高左心收缩功能和左室顺应性。IPC通过激活一系列内源性机制而发挥对缺血/再灌注心肌的保护作用,引起离子、离子通道的变化,开放ATP敏感的K+通道,通过磷脂酶C而减轻细胞内钙超载等。IPC可能通过减少细胞内钙超载而发挥预防缺血/再灌注损伤的作用,但通过何种途径减少细胞内钙仍有待证实。由于IPC保护机制中许多途径都能降低缺血心肌细胞内酸中毒,Ramasamy等研究发现IPC能促使氯化铵导致酸中毒的心脏早期恢复,且3μmol/L5-N-乙基-N-异丙基-阿米洛利能增加IPC心脏的肌酸激酶漏出量、降低其左室发展压恢复率;Przyklenk等对在体犬缺血/再灌注过程的研究表示,心脏内注射大剂量三氯氧胺也会降低IPC的保护作用;而Haist等通过荧光pH探针测定细胞内Na+-H+交换(NHexchanger,NHE1)活性的方法研究IPC与NHE1的关系,结果IPC并不增强NHE1活性,反而NHE1抑制剂HOE642与IPC之间心肌保护作用存在协同效应。说明IPC过程可能存在NHE1活性的抑制,而NHE1抑制可能是IPC促发的重要环节。但是有研究证实,IPC对未成熟心肌的早期保护作用维持时间较短,且IPC对未成熟心肌的保护作用存在封顶效应。2.2有效金属参与了心肌细胞免疫预防功能心肌凋亡是体外循环中常见的心肌损伤类型。动物实验证实吗啡预处理可产生与缺血预适应相似的心肌保护作用,明显减少心肌梗死面积,且这种作用可被ATP敏感性钾通道(KATP)阻断药或阿片受体拮抗药所阻断。心肌细胞的凋亡以及线粒体的肿胀都可以导致体外循环后心脏功能的受损,而停跳液中加入吗啡则可以减轻心肌细胞核膜及线粒体肿胀。Schmitt等研究发现,心肌细胞凋亡指数与左室功能呈很好的相关。国内研究也证明了吗啡预处理能显著改善缺血/再灌注后心肌收缩功能和对抗缺血/再灌注所致心律失常的作用。目前认为,一方面吗啡激动κ受体,通过保护心肌细胞内肌浆网的功能,降低再灌注后静息时细胞内[Ca2+]i,升高电诱导时的[Ca2+]i的瞬变,维持[Ca2+]i稳态。另一方面吗啡减少了窦房结、房室结、希氏束和普肯耶纤维的细胞凋亡,从而减少了心律失常的发生。2.3在心肌保护作用黄芪为传统中药,临床用于冠心病、心绞痛的治疗,疗效显著,近年来研究发现黄芪对心肌的缺血/再灌注损伤有良好的保护作用,可降低心率;缩小心肌缺血范围并显著改善心肌缺血/再灌注时左室的舒张及收缩功能,具有良好的清除氧自由基和抗脂质过氧化作用;减轻钙超载;减轻白细胞聚集;维持内皮细胞自稳态等作用。黄芪注射液还可以激发未成熟心肌细胞启动内源性保护:①腺苷生成增加。腺苷是冠状动脉血流的一个重要代谢调节因子,具有多方面的心肌保护作用。由于腺苷主要是在细胞间液中发挥作用,使用外源性腺苷又具有潜在的不良反应。因此,实现腺苷的心肌保护作用,理想的方法是通过增加心肌组织的内源性腺苷生成或减少腺苷代谢来实现。外部-5-核苷酸酶失活和内源性腺苷释放减少可能是氧自由基引起心肌缺血/再灌注损伤的重要机制之一,徐世安等实验表明,在缺血前给予黄芪注射液,可使外部-5-核苷酸酶活性得以良好的保护并使缺血后心肌组织的内源性腺苷释放明显增加,从而实现腺苷多方面的心肌保护作用。②一氧化氮(nitricoxide,NO)浓度增加。NO是一种无机小分子物质,广泛存在于脊椎动物的各种细胞内,具有调节血管张力,传递神经信息,抑制血小板凝聚,介导细胞免疫和细胞毒等多种生理学活性作用。有研究表明NO与缺血/再灌注损伤有密切关系,其作用机制很可能是通过阻碍中性粒细胞的黏附而减轻缺血/再灌注损伤程度。3外源性心脏病停止促进剂对心肌的保护3.1性atp的原理在St.ThomasⅡ号停跳液中加入外源性ATP0.1mmol/L,提供外源性高能物质,其作用机制可能是外源性ATP能以ATP-MgCl2形式透过细胞膜,尤其是处于缺血缺氧状态下的细胞;也可能是一个复杂的间接促成ATP的合成或再合成的结果。这种停跳液能使细胞内ATP浓度大为升高,直接供给能量,保护细胞膜,减少氧自由基攻击,维护磷脂膜完整性,维持心肌收缩蛋白正常作用,减少收缩蛋白破坏,为随后的心肌细胞修复提供能量,具有减轻心肌缺血/再灌注损伤的作用。3.2主动提供高能物质针对法洛四联症患儿,由于长期慢性缺氧和心脏发生代偿性肥大后,心肌细胞内高能磷酸盐尤其以促衰变因子水平下降最为显著,使术前心肌细胞的能量储备水平低下,所以术中良好的心肌保护可以最大程度地减轻心肌缺血/再灌注损伤。为此在心肌缺血期间主动提供外源性高能物质是围术期心肌保护最积极有效的方法之一。根据磷酸肌酸既是心肌细胞最主要和最直接的供能物质,又可作为运载物质在能量运输和分配中起重要作用,以及国外研究缺血缺氧时外源性磷酸肌酸穿透心肌细胞的能力增强,浓度为10mmol/L时心肌保护作用最佳,且在主动脉阻断期间最根本问题是能量物质缺乏继而引起心肌细胞内能量储备的消耗,而最终引发病理生理改变等原理,曾有学者试探在单纯冷晶体高钾停搏液加入磷酸肌酸,来弥补单纯冷晶体高钾停搏液的心肌保护的不足,结果显示含磷酸肌酸的冷晶体停搏液能明显提高婴幼儿未成熟心肌的保护作用,可明显降低心肌酶的释放,增加自动复跳率,更好地维持了术后血流动力学的稳定。3.3胰腺苷的作用L-精氨酸-NO通路是心肌保护的重要保护途径之一,NO通过激活G蛋白耦联通道而抑制白细胞和血小板黏附。Yeh等发现缺血后NO释放量明显减少。L-精氨酸是合成NO的底物,停搏液中加入L-精氨酸能增加NO的释放,提高缺血后心肌顺应性,降低冠脉血管阻力。若L-精氨酸剂量过小,可能难以达到有效的NO浓度,而高浓度的L-精氨酸可产生毒性的超氧阴离子,其使用剂量难以掌握。文献中所应用最大L-精氨酸浓度为2mmol/L。腺苷是由心肌细胞和血管内皮细胞释放的一种内源性物质,作用于特异性A1、A2a、A2b和A3受体,能够开放钾通道,抑制钙超载,在预处理和缺血/再灌注损伤中起保护作用。在心肌缺血早期,心肌细胞和内皮细胞释放腺苷增加,对心肌有保护作用。在缺血前、缺血期和再灌注期给予腺苷,均有心肌保护作用。Dobson等发现增加了腺苷的停搏液能加速心脏停搏,改善缺血后的收缩功能。NO和腺苷的保护作用还可能与它们的扩张冠状血管作用有关,血管扩张可使心肌停搏更匀称、更快,而且有更多的血液在组织内储存,在缺血期间形成氧池。心肌缺血后需氧代谢受抑制,糖酵解作用增强。但长时间的缺血使乳酸积聚,细胞内酸中毒,抑制糖酵解。HCO3-/H2CO3是血液中的主要缓冲对,但温度下降后缓冲能力下降,引起心肌局部酸中毒。组氨酸在低温下仍具有较强的缓冲能力,在停搏液中加入组