葛根素对大鼠心脏血流作用的研究

葛根素对大鼠心脏血流作用的研究

葛根素是从豆科植物中提取的异黄酮类化合物。它的主要成分是8'd'e-lobama（4）7'二羟基异黄酮。由于本药对心血管系统的作用突出,所以深受学者们的关注和重视,进行了大量的研究工作,并取得许多重要的研究进展。1葛根素对急性心肌梗死的治疗作用1.1扩张冠脉血管,改善心脏缺血区的血流和改善缺血再灌流引起的心功能损害麻醉狗静脉注射葛根素20~30mg,可使其冠脉血流量从92±13ml/100g·min增加到173±24ml/100g·min,冠脉阻力从1.64±0.24mmHg/ml·100g·min降低到0.64±0.05mmHg/ml·100·min。大鼠腹腔注射葛根素200mg/kg,具有抗垂体后叶素引起的大鼠急性心肌缺血作用。在停搏-再灌流的狗心脏实验中,当心脏停搏时,于灌流液内加入葛根素2mg/kg后,冠状窦流出量明显增加,表明葛根素对严重心脏缺血的冠脉有扩张作用;大鼠Langendorff心脏制备标本的缺氧-复氧实验中,当缺氧与再给氧期间,于灌流液加入葛根素后,能明显对抗缺氧引起的冠脉流量减少;用同位素微球技术测定麻醉狗的区域性血流,当阻断狗冠状动脉前降支(LAD)5min,形成急性心肌缺血时,静注葛根素10mg/kg·min,可使平均动脉压(MAP)降低,正常区血管阻力下降,心肌的总血流量不因灌注压降低而减少,缺血区内膜下层的心肌血流量0.51±0.08ml/min·g,比外膜下层的心肌血流量0.35±0.06ml/min·g明显升高,说明葛根素有改善缺血心肌血流分布的作用;通过对体外循环狗心脏功能影响的研究,当停搏缺血再灌用停搏液灌流心脏时,每搏作功的心功能下降,心功能曲线向右向下移动。当停博缺血再灌用含葛根2mg/kg·次的停搏液灌流心脏时,心功能明显恢复,心功能曲线处在停搏前正常和缺血再灌注之间,恢复率为81±11%,与缺血再灌注组比较P<0.01,表明葛根素能改善由于缺血再灌流引起的心功能损伤。1.2缩小急性心肌梗塞的范围麻醉狗结扎其冠状动脉前降支中点,急性阻闭5min后,静注葛根素20mg/kg,可使左室收缩压(LVSP)下降10%~14%,心率(HR)减慢10%~15%,作用时间3~4h,对左室舒张末压(LVEDP)无影响。葛根素可降低ΣST(心外膜电图ST段抬高的总和,单位为mv),生理盐水组为360mv,葛根素组为12.7mv,显示葛根素能减少冠状动脉阻闭后ST段上升的幅度(P<0.01)。葛根素可减少△cpk(血肌酸磷酸激酶差值,即阻闭冠脉后,每次cpk测定值与阻闭前对照值的差),生理盐水组为532iu/L,葛根素组为281iu/L。葛根素可明显降低99mTC_PYP(99m锝_亚锡焦磷酸钠)心肌扫描图径线指数,对照组16.7%,葛根素组7.3%,P<0.05。葛根素可缩小心肌梗塞范围(IS),经N_BT(氯化硝基四氮唑蓝)染色证实,对照组ISO14.4%,葛根素组为5.8%,提示静注葛根素对急性心肌梗塞尤其合并心功能不全的患者有较好的治疗作用。1.3降血压、调节血浆内皮素及一氧化氮含量、降低儿茶酚胺含量、减慢心率和抗心律失常作用腹腔注射葛根素100mg/kg,可明显降低清醒自发高血压大鼠(SHR)的血压并减慢心率,使SHR的血浆肾素活性(PRA)明显降低。SHR的血压由24.5±1.9kPa降至6min后的20.8±2.2kPa,降低15%,心率由485±57bpm降至20min后的393±44bpm,降低19%,变化均显著(P<0.01,P<0.05)。静注葛根素10~30mg/kg,可使麻醉狗出现剂量依赖性的血压快速下降,作用维持10min左右;静注或静滴葛根素于清醒高血压狗,血压下降和心率减慢程度比麻醉动物轻;葛根素能降低高血压和冠心病人血浆儿茶酚胺含量,静注葛根素100~200mg于这些病人时,其血浆儿茶酚胺(CA)含量降低到接近正常水平,原发性高血压患者给药前的CA含量为3.16±0.37ng/ml,给葛根素后降为1.40±0.06ng/ml(P<0.01),冠心病心绞痛病人给药前血浆CA为4.06±0.64ng/ml,给葛根素后降为1.63±0.89ng/ml(P<0.001)。葛根素注射液具有调节血浆内皮素(ET)和一氧化氮(NO)含量的作用,检测结果显示,高血压病人的ET比正常人明显增加(P<0.01),并与血压增高程度成正相关,血浆NO水平及NO/ET比值除轻度高血压病人变化不显著外,中度和重度高血压患者均显著下降(P<0.01),并且与血压增高呈负相关,伍用治疗组合用静滴葛根素注射液后与治疗前比较,可显著改善血浆ET和NO水平及NO/ET比值,并表现出有一定的降压作用,达到稳定血压的效能。葛根素能对抗乌头碱、氯化钡、氯仿-肾上腺素和哇巴因诱发的大鼠、家兔及豚鼠的室性心律失常,表明葛根素具有抗心律失常作用;进一步研究采用吸引电极记录猫的心肌动作电位,静注葛根素20mg/kg·min×6后,心肌动作电位时程从165±16ms延长到183±21ms(P<0.01),心室有效不应期从150±8ms延长到165±16ms(P<0.05),表明葛根素具有降低心肌兴奋性作用,认为这是葛根素抗心律失常的机制之一。1.4改善心肌代谢,保护缺血心肌狗停搏再灌注实验,葛根素能明显降低缺血心肌的氧消耗、减少乳酸产生和减少心肌肌酸磷酸激酶(CPK)的释放。1.5抗血小板聚集作用体外实验表明葛根素能明显抑制由ADP诱导的,或由5_HT与ADP共同诱导的大鼠、家兔、绵羊和人的血小板聚集,其半数抑制量(ID50)分别为0.43、1.31、0.60和2.70mg/ml,葛根素浓度为0.25、0.5及1.0mg/ml时,均可不同程度地抑制ADP诱导的小鼠血小板聚集;小鼠静注葛根素也有抑制血小板聚集的作用。1.6舒张脑血管,促进脑循环麻醉狗静注葛根素后,颈内动脉血流量增加不明显,但血管阻力明显降低;麻醉猫手术造成脑局部缺血,测定缺血区局部血流量,静注葛根素20mg/kg或40mg/kg,血压下降,血流量无明显改变,但血管阻力降低,说明脑缺血区的血管扩张。麻醉狗股静脉缓慢注入葛根素50mg/kg,5min后大脑半球脑血流量明显增加,30min达高峰,持续90min,同时大脑中动脉及大脑前动脉的流速明显减慢,认为葛根素增加脑血流作用是通过扩张颅内血管、减少血流阻力而引起的。1.7改善微循环障碍1.7.1改善外周微循环障碍预先局部滴注葛根素可对抗肾上腺素(Adr)引起的麻醉小鼠肠系膜微循环障碍;预先局部滴注Adr引起微循环障碍时,局部滴注葛根素也能改善其微循环障碍;给小鼠静注葛根素,再滴注Adr可减轻Adr造成的肠系膜微动脉的收缩,表明葛根素具有改善微循环障碍的作用;有微循环障碍的突发性耳聋病人,每天静注葛根素100mg,连续2周,可使病人听力提高,微循环障碍改善。1.7.2改善脑微循环障碍静注葛根素100mg/kg可使金黄地鼠的脑膜微血管平均血流增加(P<0.05)、微血管运动振幅增大(P<0.05);局部滴注去甲肾上腺素(NA)引起微循环障碍,静注葛根素也使脑微血管平均血流增加(P<0.01)、微血管运动振幅加大(P<0.05)。表明葛根素具有明显改善金黄地鼠正常脑微循环和明显改善脑微循环障碍的作用。1.8β受体阻滞作用采用放射性配体结合分析法,大鼠静注葛根素100mg/kg能明显降低大鼠心肌膜制剂中β受体的最大结合容量,提示葛根素是β受体的一种配体;葛根素与北京鸭红细胞膜蛋白保温一定时间,能阻断肾上腺素对腺苷环化酶的激动作用,说明葛根素是一种β受体拮抗剂。1.9改善血液流变学指标冠心病人静滴葛根素可明显降低全血粘度及血浆比粘度和血沉;脑梗塞病人静滴葛根素注射液,可明显降低全血高切粘度、全血低切粘度。这有利于心脑血管病人的治疗。2不同给药剂量对色谱分析结果影响小鼠静脉注射葛根素的LD50是634.3mg/kg,腹腔注射的LD50为1412.2mg/kg。大鼠腹腔注射葛根素150mg/kg、100mg/kg和50mg/kg连续5周,无积蓄毒性,对心、肝、肺、脾、肾、肾上腺和肠等器官无明显毒性。狗每天静脉注射葛根素30mg/kg、15mg/kg,连续5周,停药后再观察70d,结果对大小便常规、ALT、BUN和血糖均无明显影响。健康成年SD大鼠实验,剂量为50mg/kg、150mg/kg,对雌性大鼠胚胎和雄性大鼠生殖细胞均无致畸作用。致突变试验结果表明,葛根素没有潜在的致癌和致突变危险性。3药物治疗冠心病并高粘主已用葛根素制成葛根素注射液(或称普乐林注射液),是一种新型的中药制剂,治疗心脑血管疾病,疗效显著。3.1治疗冠心病心绞痛和高粘血症疗效显著。3.2治疗急性心肌梗塞效果明显。3.3治疗脑血栓形成、急性脑梗死和脑动脉硬化疗效显著。3.4治疗椎动脉缺血