神经内分泌肿瘤简介

神经内分泌肿瘤介绍1、概述：神经内分泌是一大类疾病的总称，指来源于全身任何部位神经内分泌细胞的良恶性肿瘤。神经内分泌细胞广泛分布于人体，不仅存在于某些内分泌器官或组织中，还散在分布于支气管和肺、胃肠道、胰腺的外分泌系统、胆管和肝脏等，即所谓“弥散性神经内分泌系统（DiffuseNeuroendocrineSystem，DNES）”。例如，存在于胃肠道的肠嗜铬细胞（EC）；存在于胰腺的胰岛A细胞、B细胞、VIP细胞、D细胞；存在于皮肤的Merkel细胞、存在于甲状腺的甲状旁腺细胞、C细胞等；这些神经内分泌细胞不仅可来源于神经嵴外胚层，也可来源于内胚层和中胚层的多能干细胞。它们含有共同的生物化学特性，如APUD作用（能摄取胺和胺前体并在细胞内脱羧产生胺或肽类激素），因此也被称为APUD细胞。神经内分泌肿瘤比较罕见，在全部恶性肿瘤中的比例局限性1%，多发生于胃、肠、胰腺。神经内分泌肿瘤含有恶性程度低、生长缓慢（NEC除外）、生存期长的特点。2、分类：（1）按肿瘤发生的部位进行分类，神经内分泌肿瘤涉及：1）胰腺神经内分泌肿瘤；2）胃肠道神经内分泌肿瘤；3）肺和胸腺神经内分泌肿瘤；4）//副神经节瘤；6）原发灶不明的神经内分泌癌；7）多发性内分泌腺瘤病。（2）根据与否分泌活性激素并引发特性性临床体现，分为功效性和无功效性神经内分泌肿瘤两大类。功效性的神经内分泌肿瘤，体现为肿瘤细胞释放过多的激素，引发多个临床综合征。例如胃肠道类癌可引发类癌综合征（、阵发性皮肤潮红），胃泌素瘤引发卓-艾综合征，胰岛素瘤引发低血糖综合征，血管活性肠肽瘤引发WDHA综合征(严重水泻、低血钾和胃酸缺少）。HYPERLINK无功效性神经内分泌肿瘤，这类肿瘤不产生激素，因此不伴有特性性的激素综合征。中45%-60%属于无功效性的。（3）的分化程度和分级状况进行分类：神经内分泌瘤，1级（）；神经内分泌瘤，2级；神经内分泌癌，3级，涉及大细胞神经内分泌癌，小细胞神经内分泌癌；混合性腺神经内分泌癌。（4）根据核分裂象计数和Ki-67指数的高低将该类肿瘤分为三个组织级别，即低档别（G1，核分裂象为1个∕10HPF，Ki-67<3%），中级别（G2，核分裂象为2~20个∕10HPF，Ki-67为3%~20%）和高级别（G3，核分裂象＞20个∕10HPF，Ki-67＞20%）。3、临床体现：HYPERLINK（1）有功效性的神经内分泌常体现为过量分泌肿瘤有关物质引发的对应：1）综合征：突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、激烈活动、精神压力或进食含3-对羟基苯胺的如巧克力、香蕉等诱发；轻度或中度的，腹泻并不一定和皮肤潮红同时存在，可能与肠蠕动增加有关，可伴有；类癌有关心脏，如肺动脉狭窄、等；其它症状如皮肤、糙皮病等，偶见皮炎、和腹泻三联征。2）常体现为Zollinger-Ellison综合征，腹痛腹泻常见，呈间歇性腹泻，常为痢，也可有重复发作的消化性。3）瘤的临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素有关，特性性体现是神经性低症，常见于清晨或运动后，其它尚有视物含糊，精神异常等体现。4）胰高血糖素瘤常伴有过量的胰高血糖素分泌，典型体现是坏死性游走性伴有以及血小板减少，大概半数患者可有中度糖尿病体现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、及等体现。5）VIP瘤典型症状是Verner-Morrison综合征，即胰性霍乱综合征，体现为周期性发作的水样泻、、胃酸缺少症和代谢性酸。（2）无功效性的神经内分泌肿瘤常缺少典型的临床体现，就诊时往往已经出现肝转移。4、辅助检查（1）共同标志物：嗜铬粒蛋白A（ChromograninA，CgA）是许多正常神经内分泌细胞和多个神经内分泌肿瘤细胞分泌的一种酸性糖蛋白颗粒，其分子量为49kDa，由439个氨基酸构成。不同标本及检测办法可能影响CgA的敏感性，其在同一患者血浆中的水平比血清中水平高，对酶联免疫吸附法（ELISA）比放射免疫法（RIA）更敏感。CgA对于神经内分泌肿瘤诊疗的敏感性为%%，特异性为%%。5-羟色胺（5-HT）重要来源于肠嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤，可引发类癌综合征等有关症状。5-HIAA是5-羟色胺的代谢产物，其升高常见于回肠神经内分泌肿瘤。值得注意的是，尿5-HIAA的测定可受到食物和药品的影响，香蕉、茄子、菠萝、咖啡、对乙酰氨基酚、抗药等可造成假阳性的问题，而阿司匹林、酒精等可引发假阴性的问题。（2）激素水平检测：GEP-NET能产生多个胃肠激素，检测这些激素水平有助于拟定肿瘤类型。例如胃泌素瘤患者的血清胃泌素（Gastrin）水平增高，胰岛素瘤患者有高胰岛素（Insulin）血症，血管活性肠肽瘤患者血中可检测到高水平的血管活性肠肽（VIP）。另外，5-HT、胰多肽、胰高血糖素、生长抑素等检测也有助于分辨神经内分泌肿瘤的种类。这些激素水平的检查多采用RIA，因而在临床上也受到一定的限制。（3）影像学检查1）CT/MRI检查：CT及磁共振成像（MRI）检查有助于胃肠胰神经内分泌肿瘤的定位诊疗，但对不大于1cm的肿瘤诊疗较为困难。动态扫描和多相扫描能提高GEP-NET的诊疗率，传统的CT扫描对GEP-NET的检出率在22%-45%之间，薄层扫描对GEP-NET诊疗的敏感性可高达80%。同样，采用动态对比增强MRI造影剂（超小的超顺磁性氧化铁颗粒）能检测血管通透性及评判淋巴结。分子MRI采用抗体或钆标记的多肽能检测肿瘤细胞上受体并识别肿瘤抗原如Erb-B2等，并有助于评判抗肿瘤药品的疗效。2）超声检查：怀疑来源于胰腺的神经内分泌肿瘤，超声内镜检查有助于其诊疗。普通超声仍然与操作者的经验有关，内镜超声（EUS）、术中超声（IOUS）、腹腔镜超声等技术提高了GEP-NET的检出率。超声检查含有无放射性、可重复性和动态观察等优点。EUS结合细针穿刺活检能检测到45%～60%十二指肠来源病变和90%～100%的胰腺来源病变，而腹腔镜超声结合细针肝活检有助于判断肝脏转移灶性质。3）生长抑素受体显像（SRS）：大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤的细胞表面富含大量的生长抑素受体，大概70%-90%的GEP-NET体现多个生长抑素受体亚型，其中重要为2型及5型受体。因此，采用合成的生长抑素短肽[奥曲肽或喷曲肽（pentetreotide）]与放射性核素[111铟（In）]结合，大大提高了肿瘤的定位诊疗率。SRS是识别全部GEP-NET肝转移最敏感的办法，其敏感性为81%-96%（血管造影为50%-90%，MRI为55%-70%，超声为14%-63%），特别是对于无功效的GEP-NET而言（最有效的手段之一）。SRS诊疗非胰岛素瘤的敏感性为55%-77%，诊疗胰岛素瘤的敏感性仅为25%。SRS阴性患者的预后更差，可能与这部分患者不能从生长抑素及其类似物治疗中获益有关。即使对大多数GEP-NET的诊疗而言，SRS是一种高度有效的影像学技术，但也受某些因素的影响。例如，克罗恩（Crohn）病患者也可出现生长抑素受体（SSTR）体现升高。另外，某些GEP-NET可能太小或未能体现足够检测的SSTR水平，也不能检出。其它未能检出病灶的因素涉及在高背景区（如肝脏）信号较弱、技术问题（扫描时间太短）等。4）正电子发射体层摄影（PET）-CT：PET功效显像是一种基于肿瘤代谢活性的相对较新的影像学技术，经常采用多个放射性底物进行检测。尽管18F-脱氧葡萄糖（FDG）-PET是一种公认的肿瘤成像技术，但除侵袭性肿瘤外，对大多数GEP-NET价值不大。新近，采用68镓标记物[(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-octreotide]可有效检出转移性GEP-NET。临床研究发现，68Ga标记物PET显像较SRS对NET的检出率和敏感性更高。5）消化内镜检查：作为消化道惯用的检查手段，内镜的使用日渐普遍，有助于提高胃肠道NET的检出率。内镜检查即使不能直接判断NET，但结合活检能够在术前发现而不是等到术后的病理检测。笔者所在医院消化内科所发现的GEP-NET病例中，半数以上是内镜检查首先发现的，这部分患者可能没有典型的临床症状。双气囊小肠镜能对小变进行有限的目视检查，但其优势是能拟定小肠NET的位置及通过活检拟定肿瘤的组织学来源。即使这种技术诊疗的敏感性仅在21%～52%之间，但对拟定NET造成的小肠出血有一定的应用价值。与小肠镜相比，胶囊内镜含有无痛苦和更安全的优点，其缺点是定位不十分精确和无法取活检。因此，有人主张怀疑小肠NET的患者先接受胶囊内镜检查，初步判断病变部位，然后有针对性地进行小肠镜检查及取活检。6）血管造影技术：即使单纯性血管造影在很大程度上已经被MRI血管成像或CT三维血管重建取代，选择性或超选择性血管造影在判断肿瘤血供状况、鉴定血供来源及肿瘤与毗邻血管的关系等方面仍然很有价值。总体而言，借助血管造影技术能够对肿瘤或肿瘤有关血管进行更为精确的形态学勾勒，有助于拟定手术方式及病灶切除。选择性激发血管造影可通过将胰泌素（怀疑胃泌素瘤）或钙剂（怀疑胰岛素瘤）选择性注入特定的肠系膜动脉进行操作，同时可测得肝脏和外周静脉血样中胃泌素或胰岛素水平。选择性血管造影是一种有创性检查，但在其它检查手段难于解决的状况下更有价值。我们对GEP-NET的诊疗需要对其临床症状进行早期识别，然后进行CgA等生化检测。普通而言，内镜检查、EUS、CT/MRI、SRS及PET-CT均是有效的检查手段，但最后确诊仍依赖病理及免疫组化检查。SRS可鉴定肿瘤细胞表面的SSTR，也是诊疗无功效GEP-NET的最有效技术之一。总之，GEP-NET的诊疗需要临床、生化、影像学及病理的有机结合，才干真正做到早发现和提高诊疗率。5、治疗：（1）早期的神经内分泌肿瘤：可行内镜下黏膜切除、外科切除、定时复查