抑郁症的发病机制及防治

抑郁症的发病机制及防治

1抑郁症的发生率20世纪80年代以前，中国的科技人员对抑郁的诊断非常严格，因此抑郁的发病率很低。1982年在全国12个地区开展的精神障碍流行病学调查表明:情感性精神病(包括抑郁症、躁狂症和躁狂抑郁症)的终生患病率为0.76‰,1993年又对十年前调查的部分地区进行了复查,发现情感性精神病的终生患病率为0.83‰。2001年江西省进行的精神疾病流行病学调查表明:抑郁症的终生患病率高达1.15%,而2003年北京市组织相关专家采用国际通行的标准进行的“北京市抑郁障碍社区流行病学调查”显示:在北京市抑郁障碍的终生患病率,也就是一生中得过一次郁郁症的为6.87%,时点患病率,也就是调查时正患有抑郁症的为3.31%。中国疾病预防中心指出,中国目前大约有3600万抑郁症患者。大学生的精神状况更让人担忧,2006年北京市团市委和北京市学联共同推出的首都大学生发展报告表明,北京地区在校大学生抑郁症的患病率达到了23.66%。由于诊断概念及分类上的认识尚未能完全统一,特别是早期的研究未将单相抑郁和双相抑郁分开,从而使不同的抑郁障碍的患病率和发病率数据相差甚远,地区之间所报道的数据大相径庭,可比性也较差,但我们仍能够从众多纷杂的数据中得出:抑郁症的发病率在逐年增加,而我国抑郁症的患病率与欧美抑郁症患病率的差距正在逐渐缩小。1994年美国国立精神卫生学院开展的流行病学管理区域调查发现:全美人口重症抑郁终生患病率为17.1%,女性为21.3%,男性为12.7%,重症抑郁症的患病率较十年前上升了3倍多。1999年欧洲6国(比利时、法国、德国、荷兰、西班牙和英国)的抑郁障碍社区研究,是迄今为止第一项大型社区抑郁障碍的跨国研究,抑郁障碍的时点患病率为17%。不难看出欧洲6国的数据与美国的研究比较接近。据此,有理由推断,抑郁障碍的时点患病率在12%~17%之间,终生患病率为20%。2抑郁症患者一般情况自杀抑郁症与一般的“不高兴”有着本质区别,根本不能混为一谈,它有明显的特征,综合起来有三大主要症状,就是情绪低落、思维迟缓和运动抑制(主要表现为运动机制受限)。情绪低落就是高兴不起来、总是忧愁伤感、甚至悲观绝望。思维迟缓就是自觉脑子不好使,记不住事,思考问题困难。患者觉得脑子空空的、变笨了。运动抑制就是不爱活动,浑身发懒。走路缓慢,言语少等。严重的可能不吃不动,生活不能自理。抑郁症除了会出现三大主要症状外,还会出现一些躯体症状,其中包括睡眠紊乱(入睡困难、睡眠浅、早醒,还有一种情况是,别人以为他睡的很好,但本人觉得自己一点也没睡着)、乏力或精力减退、食欲下降(70%的抑郁症患者都会出现这种情况,轻的表现为没食欲,重症表现为丧失食欲)、性功能减退(女性会在抑郁症发病期间出现闭经)、体重下降、便秘、全身疼痛不适等非特异性躯体症状。最危险的症状是很容易产生自杀念头。并且,由于患者思维逻辑基本正常,实施自杀的成功率也较高。据研究,抑郁症患者的自杀率比一般人群高20倍。由于自杀是在疾病发展到一定的严重程度时才发生的。所以及早发现疾病,及早治疗,对抑郁症的患者非常重要。3抑郁的病因研究3.1抑郁症状的遗传多样性如果家庭中有抑郁症的患者,那么家庭成员患此病的危险性较高,这可能是遗传导致了抑郁症易感性升高。其中双相抑郁症的遗传性更高些。然而,并非有抑郁症家族史的人都会得抑郁症,而且并非得了抑郁症的人都有家族史,这表明遗传并非是唯一决定性的患病因素。3.2抑郁症患者睡眠模式与采用精神世界的不同证据表明,脑内生化物质的紊乱是抑郁症发病的重要因素。现在已知,抑郁症患者脑内有多种神经递质出现了紊乱;抑郁症患者的睡眠模式与正常人截然不同。另外,特定的药物能导致或加重抑郁症,有些激素具有改变情绪的作用。3.3抑郁症会促发抑郁症人际关系紧张,经济困难,或生活方式的巨大变化,这些都会促发抑郁症。有时抑郁症的发生与躯体疾病有关,一些严重的躯体疾病,如脑中风,心脏病发作,激素紊乱等常常引发抑郁症,并使原来的疾病加重。3.4防范心理应激有下列性格特征的人很容易患上抑郁症:遇事悲观,自信心差,对生活事件把握性差,过分担心。这些性格特点会使心理应激事件的刺激加重,并干扰个人对事件的处理。这些性格特征多是在儿童少年时期养成的,这个时期的精神创伤影响很大。4抑郁的治疗4.1患有抑郁的药物治疗4.1.1抗抑郁药的使用抗抑郁药的作用机制之一为增强中枢神经系统(CNS)NE的功能,从而发挥抗抑郁作用,这与其抑郁症“NE假说”有关。最早人们试图通过检测脑脊液(CSF)、血浆及尿液中NE的主要代谢产物3-甲氧基-2.4-羟基苯乙酸(MHPG)以证实该假说,并且作为诊断抑郁症的及预测治疗效果的标志。但由于方法学等问题,多数研究的结果与假设并不一致,有些研究甚至得出相反的结果。尽管这样,并不能否定“NE假说”。目前主要的药物有麦普替林、米安舍林等。麦普替林为四环结构带有仲胺侧链的化合物,是单一阻滞NE再摄取的抗抑郁药。研究者总结了1600例用麦普替林治疗的资料,结果显示有效率为73%。最近一项双盲对照研究比较了氟西汀与麦普替林治疗抑郁症的疗效,结果显示在女性患者中氟西汀的疗效优于麦普替林,这可能与女性月经周期及激素释放有关。麦普替林的优点是抗胆碱能作用轻,其镇静作用有利于控制激惹,不会拮抗可乐定的抗高血压作用。缺点是增加癫痫发作,过量服用时危险性大,皮疹发生率高。常用剂量为75~225mg·d-1。米安舍林(mianserin)对NE的再摄取有较弱的阻滞作用,同时拮抗突触前α2受体,从而增加NE释放,增强NE系统的功能。一般认为该药抗抑郁作用较TCAs弱,但具有抗焦虑作用及镇静作用,适用于不能耐受TCAs及老年患者。常用剂量为60~150mg·d-1。瑞波西汀(reboxetine)是一种新型的抗抑郁药,为选择性NE再摄取抑制剂(NARI),该药通过抑制神经元突触前膜NE再摄取,增强中枢神经系统NE功能,从而发挥抗抑制作用。虽然有关该药的临床资料有限,但已有资料表明瑞波西汀治疗抑郁是有效而安全的,常见的不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。瑞波西汀的消除半衰期约为12h,常用剂量为4~8mg·d-1。4.1.2治疗抑郁症的药物增强CNS5-HT功能药物的临床应用,是抗抑郁治疗方面新的突破。主要的药物有选择性5-HT再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRIs)。这类药物通过选择性抑制神经突触前膜5-HT泵对5-HT的再摄取,从而增加突触间隙5-HT的浓度,增强5-HT系统功能。齐美利定(zimelidine)是第一种应用于临床的SSRIs,后因其毒性作用而遭淘汰。目前市场上有5种SSRIs,即西酞普兰(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)。由于这类药具有明确的抗抑郁作用,同时不良反应明显比三环类抗抑郁症药(TCAs)少而轻,故已被作为治疗各种抑郁症重要药物。从总体上来说,5种SSRIs的疗效相近,这与他们的作用机制相似有关。它们的剂量-效应曲线平坦,意味着剂量增加,效应的变化很小。当各自采用其有效治疗剂量时,对血浆5-HT浓度或血小板5-HT摄取泵浓度的作用相似。在治疗严重抑郁症患者时,有人认为TCAs比SSRIs更有效,然而,证明此观点的资料很局限。有两项研究发现,TCAs治疗严重性抑郁症的疗效好于帕罗西汀或西酞普兰。另有研究发现在用SSRIs时加用去甲丙咪嗪时,使治疗无效或部分有效的患者获得完全缓解。SSRIs与新型非典型抗精神病药物(例如奥氮平、利培酮)联用治疗难治性抑郁症或伴精神病性症状的抑郁症越来越被接受,有研究显示此2类药联用治疗伴妄想的抑郁症具有较好的疗效。尽管5种SSRIs的抗抑郁作用有一定的相似性,但由于药物结构及药物吸收、分布、代谢、消除等不同,每种SSRIs均具有各自的特点。氟西汀是较早应用于临床的SSRIs,其代谢产物去甲基氟西汀也具有药理活性,抗抑郁作用与TCAs相当,不良反应轻微。口服吸收好,达峰时间为4~6h,药物消除半衰期长(原形药为1~3d,其代谢产物去甲基氟西汀为7~15d,服用方便,可每日1次,或隔日1次。大样本多中心临床研究显示氟西汀治疗抑郁症的显效率为71%,丙咪嗪为67%,安慰剂为38%。氟伏沙明口服易吸收,达峰时间为1.5~8h,消除半衰期约为15h,血浆蛋白结合率为77%,其代谢产物无药理活性。氟伏沙明与丙咪嗪、氯米帕明对照研究的结果与氟西汀相似。口服帕罗西汀,约6.3h后达到峰浓度,消除半衰期约为24h,血浆蛋白结合率为95%。帕罗西汀除了具有抗抑郁作用外,还有较好的抗焦虑作用,已有多项临床研究证实,其中一项研究报道用帕罗西汀20mg·d-1治疗30例符合DSM2Ⅳ广泛性焦虑症诊断标准的患者,并与丙咪嗪及2′2-氯去甲基西泮(2′2chlordesmethyldiazepam)比较,在治疗的4周及8周,帕罗西汀的疗效明显优于2′2-氯去甲基西泮。与丙咪嗪相似,帕罗西汀组治疗的有效率为68%。西酞普兰口服吸收好,药物的首关效应小,达峰时间为2~3h,与血浆蛋白的结合率小(约为50%),消除半衰期约为33h,药物主要通过肾脏排泄。西酞普兰的抗抑郁作用与TCAs及其他SSRIs相似。5种SSRIs治疗抑郁的常用剂量为:氟西汀20~40mg·d-1,帕罗西汀20~50mg·d-1,氟伏沙明100~200mg·d-1,舍曲林50~200mg·d-1,西酞普兰20~60mg·d-1。目前,从总体上讲SSRIs能有效治疗各类型的抑郁症,也适用于老年患者的治疗。很难说哪种SSRIs在总体上的疗效好于另一种,在实际应用时,往往还要考虑多种因素,包括患者的个体差异、安全性、耐受性、对其他伴发症状(例如焦虑、失眠等)的作用及费用等。另外,尽管普遍认为SSRIs的撤药反应比TCAs小,但SSRIs还是存在撤药反应,故在停药时还需注意此问题。尼法唑酮(nefazodone)是一种新的5-HT增强剂,作用机制较独特,主要通过对5-HT2受体拮抗作用和对5-HT再摄取的抑制作用,最终促进5-HT1a受体调控的神经递质传递。该药吸收快,达峰时间为1~3h,首关效应明显,消除半衰期为2~4h,与血浆蛋白结合率高。该药对单相抑郁及双相抑郁均有效,疗效与TCAs及SSRIs相当。尼法唑酮在改善抑郁症核心症状方面的作用与丙咪嗪相当。有报道尼法唑酮组(100~500mg·d-1)治疗的有效率为66%,丙咪嗪组(50~250mg·d-1)的有效率为58%。当与SSRIs比较时,尼法唑酮的抗抑郁作用与氟西汀、帕罗西汀及舍曲林相当,同时显示尼法唑酮在改善抑郁伴发的焦虑、失眠及性欲下降等症状方面具有一定的优势。另外,该药也适用于抑郁症的维持治疗及老年期抑郁症。与其他抗抑郁药相比,其优势包括:剂量-效应曲线较陡;不良反应少而轻;抗焦虑作用起效快;不会引起BP升高;较少引起性功能障碍。其不足之处在于该药需1天2次用药,对CYP3A3/4的抑制作用明显,引起药物相互作用的可能性大。常用治疗剂量为50~200mg·d-1。曲唑酮(trazodone)是一种相对SSRIs对NE再摄取的抑制作用较弱。该药已应用于临床多年,其抗抑郁及镇静作用明显,同时具有抗焦虑作用,对性功能影响小(甚至能治疗男性勃起不能)。曲唑酮口服易吸收,达峰时间约为1~2h,消除半衰期为5~9h,血浆蛋白结合率为89%~95%。适用于老年患者及伴有焦虑及失眠的患者,但需注意直立性低血压的发生。常用治疗剂量为100~300mg·d-1。4.1.3抗抑郁药物的使用有些抗抑郁药同时增强NE和5-HT系统的功能。主要药物有TCAs,MAOIs,选择性5-HT及NE再摄取抑制剂(SNRIs),NE及特异5-HT能抗抑郁剂(NaSSA)等。TCAs是较早应用于临床的NE及5-HT功能增强剂,主要药物有阿米替林、丙咪嗪及氯米帕明等。TCAs用于治疗抑郁症长达半个世界,被认为是一类经典而有效的抗抑郁剂。有研究者总结丙咪嗪与安慰剂对照研究的资料(包括2649例抑郁症患者),发现用丙咪嗪的有效率为68%,而安慰剂为40%。在所有的研究中,丙咪嗪均比安慰剂有效。然而,TCAs会引起不良反应涉及面广,程度重,过量时易造成致死,患者对药物的耐受性及依从性差。氯米帕明(clomipramine)被美国FDA批准为治疗强迫症(OCD)的药物,但在许多国家同时用作抗抑郁药。该药对5-HT再摄取的抑制并非是唯一的作用机制,其代谢产物对NE的再摄取也有抑制作用。其抗抑郁作用可能是2种作用的共同结果。通过多项临床试验,发现氯米帕明治疗抑郁症的疗效与标准的TCAs相当,其不良反应也相似。其去甲基代谢产物在血浆的浓度与原形药相当。MAOIs也是较早应用于临床的一类抗抑郁药,通过抑制MAO,减少单胺神经递质的降解,增强CNS单胺神经递质的功能。由于这类药物不良反应较多,临床应用受到限制。近几年研制出选择性A2MAOI,药物不良反应明显轻于无选择性的MAOIs,代表药物为吗氯贝胺。吗氯贝胺口服易吸收,达峰时间为1~2h,消除半衰期为1~2h。该药已用于临床多年,证实其抗抑郁作用与TCAs相似,也用于治疗焦虑症、心境恶劣及惊恐症等。MAOIs不能与SSRIs同时应用,2药的使用间隔时间至少为2周。文拉法辛(venlafaxine)为SNRIs的代表药,其代谢产物O-去甲-文拉法辛也具有药理活性。该药主要从胃肠道吸收,有首关效应,达峰时间约为1.7h,血浆蛋白结合率低,消除半衰期为3~4h,药物主要经肾脏排泄。文拉法辛的剂量-效应曲线较陡,从药理学角度来说,较低剂量时,药物对5-HT的再摄取抑制作用明显;较高剂量时,对5-HT及NE的再摄取作用均较强,疗效也可能增加。当治疗剂量达225mg·d-1时,其抗抑郁作用可能比SSRIs好。该药的起效时间较快,治疗抑郁伴发的焦虑效果良好。当与安慰剂比较时,治疗1周的有效率比安慰剂高5倍。治疗6周后文拉法辛的有效率约为68%,安慰剂为31%。这可能与其作用机制有关。这也与以往的经验是一致的,即联用NE再摄取抑制剂及5-HT再摄取抑制剂时起效较快。文拉法辛与TCAs,SSRIs等抗抑郁药比较,它们的抗抑郁作用相当。由于文拉法辛兼有SSRIs及TCAs,MAIOs的优点,故该药具有一些优势:剂量-效应曲线较陡,当剂量较高时,疗效可能会增加;抗抑郁作用起效快;具有抗焦虑作用;治疗住院的严重抑郁症疗效好;对CYP2D6酶的作用小。它的不足之处在于高剂量时可引起BP升高。在使用时需逐渐增加剂量,不如SSRIs方便。NaSSA类的代表药物为米氮平(mirtazapine)。米氮平的主要作用机制为增强NE,5-HT能的传递及特异阻滞5-HT2及5-HT3受体,拮抗中枢肾上腺素能神经突触前α2自身受体及特异质受体,对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用,这与其具有镇静作用有关;同时米氮平对外周肾上腺素能神经α1受体有中等程度的拮抗作用,这与该药有时引起体位性低血压有联系。米氮平口服吸快,达峰时间约为2h,药物消除半衰期为20~40h,血浆蛋白结合率约为85%。已有多项临床研究比较米氮平与TCAs,SSRIs等的疗效,总体来说,米氮平的抗抑郁作用与TCAs及SSRIs相当。在一项比较米氮平(15~60mg·d-1)及西酞普兰(20~60mg·d-1)的研究中,两种药物均显示了良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用,而米氮平的起效时间更快,对睡眠障碍的改善更明显。在观察米氯平与阿米替林长期治疗(20周)的临床研究中,米氮平组的复发率显著低于阿米替林组。米氮平对性功能几乎没有影响,有临床研究显示用米氮平替代SSRIs治疗因SSRIs引起性功能障碍的抑郁症患者时,其保持抗抑郁作用,同时大部分患者的性功能恢复正常,部分患者明显得到改善。由此看来,NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药,尚需进一步积累临床资料。常用剂量为15~45mg·d-1。4.1.4布普品和ssis的临床使用研究噻萘普汀(tianeptine)的作用机制不同于其他抗抑郁药,该药增加5-HT2能神经突触前膜5-HT的再摄取,增加海马锥体细胞的放电,还可抑制由应激引起的下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活。噻萘普汀已应用于临床多年,有多项临床研究表明它具有明确的抗抑郁作用。在与丙咪嗪、氟西汀等的双盲对照研究中,噻萘普汀的疗效与这些药物相当,但噻萘普汀合用抗焦虑药的比例较低。噻萘普汀的达峰时间约为1h,血浆蛋白结合率为95%,消除半衰期约为2.5h。常用剂量为25~50mg·d-1。布普品(bupropion)系一单环胺酮化合物,对NE再摄取有中度抑制作用,对DA的再摄取有较弱的抑制作用,但不作用于5-HT系统。该药物口服吸收快,达峰时间为2h,蛋白结合率约为85%,消除半衰期为14h。药物经代谢后有3种活性代谢产物,达稳态血浓度时,这3种代谢产物在CSF中及血浆中的浓度均超过原型药,但其临床作用及与原型药的关系有待进一步研究。已有多项双盲对照研究证明布普品具有明确的抗抑郁作用。当用于治疗TCAs无效或不能耐受的患者时疗效明显。布普品的优点为无抗胆碱能作用,不产生镇静,不引起ECG改变,不发生直立性低血压,对性功能也无影响,但它可能会引起精神病性症状或癫痫大发作。有临床研究显示布普品可用于戒烟,有一定的作用。当抑郁症患者戒烟时,易导致抑郁复发,布普品与SSRIs联用时,提高戒烟的成功率并维持原抗抑郁疗效。另有研究显示布普品可增强SSRIs的抗抑郁作用,当SSRIs的疗效不佳时,联用布普品,可望增强抗抑郁作用。在临床应用时,应注意个体情况及药物使用剂量。该药的常用治疗剂量为150~450mg·d-1。圣约翰草提取物为一种天然药物,其主要药理活性成分为hyperforin和hypericumperforatum,其药理作用机制复杂,对中枢5-HT及NE均有作用。动物研究显示该药对大鼠脑细胞的5-HT,NE,DA的再摄取作用有明显的抑制作用,并且对以上3个系统的再摄取抑制作用具有相似的效价,这在已知的抗抑郁药中很少发现。其对MAO2A和MAO2B的抑制作用只有在较高的药物浓度下才能出现。hyperforin对脑内的γ2氨基丁酸(GABA)和L2谷氨酸的回吸收具有抑制作用,对后者的作用更强。hyperforin可以提高大脑皮层的5-HT2受体的密度,这和ECT后皮层的5-HT2受体的密度增加有相似之处。6例抑郁症患者服用圣约翰草提取物2h后,其尿中的MHPG的排出量比用药前高出约4倍。从多年积累的临床资料来看,圣约翰草提取物对轻、中度抑郁症确有良好疗效,同时能改善失眠及焦虑。在与SSRIs的双盲对照研究中,圣约翰草提取物的疗效与SSRIs相当,不良反应较轻、,尤其是用于治疗轻中度抑郁症时。由于该药为天然药物,不良反应相当轻,但在临床应用时需注意光敏反应。在欧洲及美国,该药作为非处方药(OTC),常用治疗剂量为900mg·d-1。还发现另外如石菖蒲、刺五加、巴戟天、柴胡、贯叶金丝桃、人参、贯叶连翘等。临床上以这些中药或几种中药为主的制剂用于抑郁症的治疗,获得了良好的效果。其中,贯叶连翘提取物因其显著的疗效和良好的安全性已成为治疗轻度和中度抑