抗菌药物的不良反应及其防治

抗菌药物的不良反应及其防治林东昉复旦大学华山医院抗生素研究所22023/11/17不良反应与不良事件不良反应（adversedrugreactions,ADRs）

一般指在常用剂量情况下，药物或药物相互作用导致机体发生的与治疗目的无关的、有害或不利的反应。亦称副作用、副反应。不良事件（adversedrugevents,ADEs）指患者在用药后出现的任何不良医学情况，包括症状、体征、实验室异常以及死亡等。可由药物引起，亦可由固有疾病或新并发症引起。这一概念多用于药物临床评价。32023/11/17不良反应累及的部位中枢神经系统（CentralNervousSystem）血液系统（Hematologic）心血管系统（Cardiovascular）肾脏/泌尿生殖系统（Renal/Genitourinary）感觉器官（Sensory）神经病变（Neuropathy）听觉（Auditory）皮肤（Dermatologic）尤其是各种可见的皮损或皮疹消化系统（Gastrointestinal）代谢系统（Metabolic）42023/11/17年龄（老人和婴幼儿）多种药物同时使用（Multiplemedications）病情复杂药物的处方、使用或监测失当器官功能不全生理状态改变（Alteredphysiology）既往ARDs病史（PriorhistoryofADRs）给药剂量及其疗程遗传倾向（Geneticpredisposition）ADR

的危险因素52023/11/17发病率和病死率高。发生率的估计值因研究方法、人群以及ADR的定义而异。是导致住院患者死亡的第4～6位主要原因*严重ADRs占6.7%*。占所有住院原因的0.3%～7%。每年使直接住院费用增加15.6～40亿美元。30%～60%可预防。*LazarouJ.JAMA.1998;279:1200-1205.ADRs的流行病学（USA）62023/11/17各类药物所致ADRs的比例AdaptedFrom:/adult/provider/pharmacyservices/PTNews/2003/may.html72023/11/17抗菌药物不良反应的表现抗菌药物不良反应包括：毒性反应变态反应二重感染后遗反应等耐药性亦有将细菌产生耐药性列为抗菌药物不良反应者，但耐药性发生是药物与细菌间而非药物与机体间相互作用。尽管不列入不良反应，但牢记抗菌药物滥用对机体和群体的危害。82023/11/17第一部分毒性反应毒性反应是最常见的不良反应。定义：生理、生化等功能异常组织、器官等病理改变与剂量、疗程相关。表现：肾、神经系统、肝、血液、胃肠道、给药局部等。92023/11/17肾脏肾脏是药物的主要排泄途径，肾毒性常见。表现：轻重不一，蛋白尿、管型尿→肾功能不全。相关因素：损害程度与剂量及疗程相关。出现时间：一般于给药3-6d后发生，停药后5d内消失或逐渐恢复。药物：氨基糖苷类、糖肽类、两性霉素B、多粘菌素类、头孢菌素类、青霉素类、四环素类、磺胺药等。102023/11/17中枢神经系统表现：头痛、头晕、失眠、烦燥、焦虑、幻听幻视、忧郁、定向力丧失、肌阵挛、癫痫、惊厥、昏迷等。机制：直接刺激、GABA受体竞争性抑制。危险因素：常出现于用药剂量大、肾功能不全、合并CNS基础疾病者、鞘内注射或脑室内注射。药物：青霉素类、氟喹诺酮类、亚胺培南、异烟肼、氯霉素。112023/11/17精神症状表现：幻视、幻听、定向力丧失、失眠、抑郁，甚至有自杀倾向。精神失常。危险因素：尤其常见于肾功能减退而药物未减量或原有CNS病变者。药物：氟喹诺酮类、氯霉素、青霉素、异烟肼等。近年随着氟喹诺酮类药物的广泛应用，该类药物引起的精神症状已越来越受到人们的关注。122023/11/17第八对脑神经损害发生机制：内耳淋巴液中药物浓度较高，引起一系列生化和组织学反应，主要病变在柯蒂器和周围迷路感觉上皮。表现：耳蜗损害：耳饱满感、耳鸣→耳聋（高频）前庭损害：眩晕、头痛→平衡失调药物：氨基糖苷类、糖肽类、多粘菌素类、米诺环素等耳膜穿孔者局部滴入多粘菌素类、氯霉素、红霉素、庆大霉素等也可引起听力下降132023/11/17视神经损害多见于较长期和较大量应用。表现：视神经炎，视神经萎缩，视网膜出血，甚至失明。药物：氯霉素、乙胺丁醇、链霉素、磺胺药、四环素、伏立康唑等。伏立康唑：大约30%的用药者曾出现视觉改变或增强、视力模糊、色觉改变或畏光。视觉障碍通常为轻度，罕有导致停药者。视觉障碍可能与较高浓度的血药浓度和/或剂量有关，其作用机制仍不清楚。这种改变在疗程超过29天后不再进展，并且停药后可以完全恢复。142023/11/17神经肌肉接头阻滞表现：眼睑下垂、四肢无力、周围血管性血压下降→呼吸肌麻痹机制：与钙离子竞争结合部位，乙酰胆碱释放受阻。药物：氨基糖苷类、林可霉素类、多粘菌素类、四环素类、氟喹诺酮类危险因素：常见于大剂量快速滴注、胸腹腔内局部应用时，合用乙醚、肌松剂、老年、重症肌无力及肾功能不全者尤易发生。解救：钙剂及新斯的明可改善症状，但多粘菌素类引起的呼吸抑制，防治措施以人工呼吸为主。152023/11/17周围神经炎表现：口唇及手足麻木，头昏、面及头部麻木→四肢肌力减退。药物：氨基糖苷类、多粘菌素类、异烟肼、乙胺丁醇、硝基呋喃类、氟喹诺酮类等。机制：氨基糖苷类、多粘菌素等可能系药物与钙离子螯合所致。异烟肼和乙胺丁醇可因维生素B6缺乏而导致周围神经炎。呋喃类所致者主要见于较长期服用较大剂量的患者。162023/11/17肝脏肝脏为主要代谢器官，许多药物可引起肝损害。发生机制：中毒，主要由药物代谢物引起；过敏，与剂量大小无关，但剂量大者较易发生；药物对代谢酶的影响。表现：轻重不一，恶心、纳差、黄疸、肝肿大、肝功能异常（有或无症状）药物：四环素类、红霉素酯化物、酮康唑、磺胺药、抗结核药(INH、RIF、PAS、PZA等)、氯霉素、两性霉素B、氟喹诺酮类（曲伐沙星）等172023/11/17血液系统白细胞、血小板减少氯霉素、β内酰胺类、磺胺药、氟胞嘧啶、氨基糖苷类、四环素类、两性霉素B等。贫血氯霉素、两性霉素B、β内酰胺类、磺胺药、呋喃类等。凝血机制异常头孢哌酮、头孢孟多、拉氧头孢、青霉素(G)、羧苄西林、替卡西林等。182023/11/17N-甲基硫化四氮唑拉氧头孢头孢哌酮头孢孟多头孢替坦192023/11/17胃肠道表现：恶心、呕吐、上腹不适、腹泻等。多数口服药物或注射后胆汁浓度高药物：四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺药、氟喹诺酮类等。机制：化学刺激肠道菌群失调202023/11/17局部肌注局部疼痛、硬结青霉素钾盐、林可霉素类静脉炎红霉素乳糖酸盐，氟喹诺酮类药物的注射剂吸入药物上呼吸道刺激氨基糖苷类、两性霉素B212023/11/17其他毒性反应骨骼、牙齿损害：四环素，氟喹诺酮类

灰婴综合征：氯霉素不纯制剂的发热反应：两性霉素B心脏损害：两性霉素B、万古霉素、氟喹诺酮类

赫氏反应和治疗矛盾：以青霉素治疗梅毒、回归热等时，有时可使疾病的症状和体征加剧，此即所谓“赫氏反应”。治疗矛盾也见于梅毒患者，其发生机制为病灶消失过快，但组织修复却嫌过迟，或修复的纤维组织收缩妨碍器官功能所致。内毒素引起的“治疗休克”：氯霉素→伤寒四环素、氯霉素→布鲁菌病、回归热、钩端螺旋体病等糖代谢紊乱：加替沙星等部分喹诺酮类222023/11/17第二部分变态反应皮疹（最常见）过敏性休克（最严重）药物热（最容易混淆）血清病型反应血管神经性水肿嗜酸性粒细胞增多症溶血性贫血接触性皮炎……232023/11/17过敏性休克药物：青霉素最常见，氨基糖苷类。发生常极为迅速，多数在给药后30min内发生。表现：呼吸道阻塞症状：胸闷、喉头阻塞感、呼吸窘迫等。微循环障碍症状：苍白、冷汗、脉细、血压下降等。中枢神经系统症状：如昏迷、抽搐、意识丧失等。皮肤过敏反应：瘙痒、荨麻疹等。机制：Ⅰ型变态反应。防治：用药前详细询问病史（用药史、过敏史、家族史）青霉素皮试首剂青霉素后观察30min就地抢救肾上腺素首选242023/11/17皮疹药物：各类抗菌药均可引起，以青霉素、链霉素、氨苄西林、阿莫西林、磺胺药多见。表现：各种皮疹均可出现。以荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹多见。也可出现剥脱性皮炎等严重表现。一般持续5-10天，或停药后1-3天内迅速退清。处理：轻型皮疹必须继续用药者可在适当措施（抗组胺、激素）下严密观察。如皮疹继续发展，并伴其他变态反应及发热者应即停药，并加强抗过敏治疗。252023/11/17剥脱性皮炎多形红斑过敏性紫癜荨麻疹湿疹样皮疹接触性皮疹262023/11/17磺胺药所致Stevens-Johnson综合征

和中毒性表皮溶解坏死（TEN）于给药后7～14d出现的非荨麻疹样皮疹(Stevens-Johnson综合征,TEN)发生率为1/1000～1/3000任何患者均应停药并避免再次使用272023/11/17药物热各种药物均可引起。潜伏期：一般7～12d。表现：感染控制后，体温下降后又再上升。原感染所致发热未控制，用药后体温更高。患者虽有高热，但一般情况良好。伴发其他变态反应如皮疹、嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少等。停药后热度迅速下降或消退。处理：停药后2～3d内大多可以退热。282023/11/17血清病样反应机制：Ⅲ型变态反应多见于应用青霉素者。表现：发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。处理：一般程度较轻，停药即可，无需特殊处理。除并发喉头水肿或脑部的血管神经性水肿者外。292023/11/17其他变态反应血管神经性水肿：波及呼吸系统或脑部时可危及生命，多数由青霉素引起，属III型变态反应。嗜酸性粒细胞增多症：多与其他变态反应如血清病样反应、药物热、皮疹、过敏性休克等同时出现，少数可单独发生。接触性皮炎：与链霉素、青霉素等抗菌药经常接触的工作人员，一般于接触后3～12月内发生。光敏反应：见于应用四环素类、司氟沙星、洛美沙星等药物者，表现为不同程度的日光灼伤。302023/11/17关于变态反应的几个重要问题青霉素皮试液应为青霉素G或青霉噻唑-多赖氨酸。青霉素皮试仅预测I型变态反应。头孢菌素、氨基糖苷类皮试意义未获肯定。青霉素与头孢菌素交叉过敏发生率＜10%。青霉素皮试阳性或非严重过敏反应者，在确有指征并严密观察下可以应用头孢菌素。312023/11/17青霉素过敏史患者中头孢菌素应用结果以及青霉素皮试评价322023/11/17第三节二重感染定义：抗菌药物应用过程中出现的新感染。感染部位：口腔及消化道、肺部、尿路、血流等。主要病原菌：革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属等。病原菌常呈多重耐药。易感人群：长期应用广谱抗菌药物和糖皮质激素者，有严重原发病者，大手术后，婴儿以及老年人。预后：病死率高！！！332023/11/17口腔感染、白念珠菌肠炎病原菌：主要为白念珠菌。表现：鹅口疮，水样便或粘液便。治疗：制霉菌素甘油悬液涂口腔口服制霉菌素或氟康唑342023/11/17鹅口疮上颚假膜喉声带念珠菌病念珠菌性舌炎念珠菌性舌炎口角炎352023/11/17念珠菌性食管炎362023/11/17假膜性肠炎使用氨苄西林、林可霉素、克林霉素者发生率高。表现：大量水泻，含粘液、血，少数有斑块状假膜排出。伴发热、腹痛、恶心、呕吐。重症患者有失水、电解质紊乱、循环衰竭等。病死率约30%。病原菌：艰难梭菌治疗：甲硝唑、万古霉素或去甲万古霉素口服疗程7-10d。372023/11/17其他二重感染霉菌性阴道炎表现为外阴搔痒、豆渣样分泌物，镜检确诊。发生率不低，但易被忽略。血流感染病原菌：葡萄球菌属多见，其次为革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属）和真菌。382023/11/17肺炎病原菌：主要：革兰阴性杆菌（如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌）和真菌（如白念珠菌、曲霉）；其次：革兰阳性菌（如金葡菌、肺炎链球菌、肠球菌属等）。392023/11/17尿路感染病原菌：铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌、真菌、肠球菌、金葡菌等。菌落计数：多在105cfu/ml以上。402023/11/17常用抗菌药物的主要不良反应抗菌药常见少见备注青霉素类过敏反应；皮疹；腹泻胃肠道反应；药物热；Coomb’s试验阳性；静脉炎及肌注处硬结；赫氏反应可引起过敏性休克；有过敏史者慎用，所有患者应用青霉素类药物前均必须行皮肤试验，肾功能不全时大剂量应用易引起抽搐、癫痫发作头孢菌素类静脉炎；腹泻；肌注时局部疼痛过敏反应；腹泻及艰难梭菌肠炎；低凝血酶原血症而致出血部分患者应用头孢菌素类与青霉素类有交叉过敏（<10%）亚胺培南消化道反应；恶心；呕吐过敏反应；肝毒性（一过性）；癫痫发作有癫痫史及肾功能不全者慎用氨基糖苷类肾功能损害听力及前庭功能损害有神经肌肉接头阻滞者慎用万古霉素静脉炎红人综合征，可同时伴有低血压及皮肤瘙痒、药物热；嗜酸性粒细胞增多；皮疹；耳毒性及肾毒性红人综合征可用抗组胺药物治疗或预防红霉素胃肠道反应、静脉炎腹泻；口炎；胆汁淤积性肝炎；皮疹可发生过敏反应；艰难梭菌肠炎；溶血性贫血412023/11/17常用抗菌药物的主要不良反应抗菌药常见少见备注氟喹诺酮类胃肠道反应；神经系统反应；过敏反应；腹泻；光敏反应；肝酶增高；QT间期延长；肌炎；肌腱断裂；血糖波动偶可发生癫痫发作，有癫痫史者慎用。不推荐用于小于18岁以下的儿童及孕妇四环素类胃肠道反应；8岁以下儿童牙齿黄染及影响骨骼生长；眩晕、负氮平衡及氮质血症；阴道炎肝脏损害；食管溃疡；腹泻；真菌感染；光敏反应；静脉给药有静脉炎，肌注局部疼痛剧，故不宜肌注8岁以内儿童及孕妇禁用克林霉素腹泻皮疹；艰难梭菌肠炎；胃肠道反应；静脉给药可出现静脉炎大剂量快速滴注可引起血压下降、呼吸抑制，故静脉滴注时需缓滴两性霉素B发热、寒战、肾小管酸中毒、肾功能损害、低钾血症；贫血；静脉炎及静滴局部疼痛低镁血症；恶心、呕吐、口腔金属味；头痛、心律失常、过敏性休克、急性肝功能衰竭；嗜酸性粒细胞增多应用两性霉素B前应用退热药、抗组胺药或小剂量激素，减慢滴速，每次剂量静滴6-10h，疗程中每周随访血、尿常规、肝、肾功能422023/11/17第四节不良反应的防治对待不良反应的恰当态度不纵：不漏掉“坏药”，以免雪上加霜。不枉：不冤枉“好药”，以免作茧自缚。不怕：不庸人自扰，以免因噎废食。432023/11/17不良事件的处理正确判断不良事件与药物的因果关系：正确判断是恰当处理的前提是否由药物引起何药引起是否与给药方案有关442023/11/17药物与不良事件因果关系判断依据时间相关性实验室依据理论可能既往报道重复试验相应的处理是否有效452023/11/17不良事件与药物因果关系肯定有关很可能有关可能有关可能无关无关不良反应462023/11/17预防不良反应的5点原则1．严格把握抗菌