原发性肝癌诊疗规范

原发性肝癌诊疗规范原发性肝癌重要涉及肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）及HCC-ICC混合型三种不同病理类型，三者发病机制、生物学行为、组织学形态及therapy、预后等方面差别较大。肝细胞癌占到85-90%，本规范中的肝癌指肝细胞癌。1筛查1.1辅检①超声检查：略；②CT：常规使用CT平扫+增强，检出及诊疗小肝癌能力总体略逊于MRI。更多用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别是经肝动脉化疗栓塞（TACE）后碘油沉积观察有优势。③MRI：常规采用平扫+增强扫描，系临床肝癌检出、诊疗、疗效评价的惯用影像技术。（“快进快出”是肝癌CT/MRI扫描的诊疗特点。）④DSA：侵入性创伤性操作，多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血治疗等。⑤正电子发射计算机断层成像（PET/CT）：优势在于：1、对肿瘤分期，可全方面评价淋巴结转移及远处器官的转移；2、再分期：可精确显示解剖构造发生变化后或解剖构造复杂部位的复发转移灶；3、疗效评价：更敏感、精确；4、指导放疗生物靶区的勾画、穿刺活检部位；5、评价肿瘤的恶性程度及预后。⑥肝穿刺活检：1、含有典型肝癌影像学特性的占位性病变、符合肝癌临床诊疗原则的病人，普通不需要以诊疗为目的的肝穿刺活检。2、缺少典型肝癌影像学特性的占位性病变，肝穿刺活检可获得病理诊疗，意义重要。1.2肝癌的血清学分子标记物AFP是现在诊疗肝癌惯用而重要的办法。诊疗原则：AFP≥400ug/L，排除慢性/活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤及怀孕等。约30%肝癌病人AFP水平正常，检测甲胎蛋白异质体，有助于提高诊疗率。其它：α-L-岩皂苷酶、异常凝血酶原等。1.3肝癌的病理学诊疗免疫组化检查：惯用的肝细胞性标志物有：HepPar-1、GPC-3、CD10、Arg-1及GS等；惯用的胆管细胞标志物有：CK7、CK19、MUC-1等。余略。2诊疗2.1乙型肝炎或丙型肝炎，或任何因素引发肝硬化者，最少每隔6个月行一次超声检查及AFP检测，发现：①肝内直径≤2cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影及普美显动态增强MRI四项检查中，最少两项显示有动脉期病灶明显强化、门脉或延迟期强化下降的“快进快出”典型特性，则可作出肝癌的临床诊疗；②肝内直径＞2cm的结节，上述四种影像学检查中只要有一项典型的肝癌特性，即可诊疗为肝癌。2.2乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何因素引发肝硬化者，随访发现：①肝内直径≤2cm结节，若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特性，可进行肝穿刺活检，或每2-3个月亲密的影像学随访以确立诊疗；②肝内直径＞2cm结节，上述四种影像学检查无典型的肝癌特性，则需肝穿刺活检以明确诊疗。2.3乙型肝炎或丙型肝炎，或任何因素引发肝硬化者，如AFP升高，特别持续升高，应行上述四种影像学检查以确立肝癌的诊疗。→如未发现肝内结节，在排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎源性肿瘤以上消化道癌的前提下，应亲密随访AFP水平及每隔2-3个月一次的影像学复查。3分期3.1performancestatus，PS分级体力状况012345正常活动；症状轻，生活自理，可从事轻体力活动；能耐受肿瘤的症状，生活自理，白天卧床不超出50%；肿瘤症状严重，白天卧床＞50%，可起床站立，部分生活自理；病重，卧床不起；死亡。3.2Child-Pughstatus临床项目1分2分3分肝性脑病腹水总胆红素白蛋白凝血酶原时间延长无无＜3435＜41-2轻度34-5128-354-63-4中重度＞51＜28＞6A：5-6分；B：7-9分；C：≥10分HCCHCC血管侵犯肝外转移肝功效全身状况肝移植（UCSF）TACE全身治疗手术切除放疗对症支持治疗IV期IIIb期有TACE全身治疗手术切除放疗IIIa期有无PS=0-2Child-PughA/BChild-PughCTACE手术切除全身治疗（索拉菲尼/FOLFOX4等）IIb期≥4个手术切除TACEIIa期手术切除TACE消融/+TACEIb期Ia期手术切除消融＞3cm≤3cm≤5cm＞5cm肿瘤1个2-3个无PS=3-4血管侵犯肝外转移肝功效全身状况肝移植（UCSF）TACE全身治疗手术切除放疗对症支持治疗IV期IIIb期有TACE全身治疗手术切除放疗IIIa期有无PS=0-2Child-PughA/BChild-PughCTACE手术切除全身治疗（索拉菲尼/FOLFOX4等）IIb期≥4个手术切除TACEIIa期手术切除TACE消融/+TACEIb期Ia期手术切除消融＞3cm≤3cm≤5cm＞5cm肿瘤1个2-3个无PS=3-44Therapy4.1手术外科手术是肝癌的首选治疗办法，但肝癌患者多合并有肝硬化，确诊时多已达中晚期，获得手术机会的仅20-30%。4.1.1术前肝功效储藏之评定基于PS评定患者的全身状况，以Child-Pugh评分、吲哚氰绿（ICG）去除实验或瞬时弹性成像测定肝脏硬度以评定肝功效储藏状况。普通认为：①Child-PughA级、ICG15＜20-30%是实施手术的必要条件；②余肝体积占原则肝体积的40%（肝硬化病人），或30%以上（无肝硬化患者）也是实施手术切除的必要条件。4.1.2肝癌切除的适应症①肝脏功效储藏好的Ia期、Ib期、IIa期肝癌是手术切除的首选适应症。直径≤3cm肝癌，切除较之射频消融，其远期疗效更加好。②部分IIb期、IIIa期肝癌患者，谨慎术前评定后手术治疗可获得更加好疗效。肿瘤数目≤3枚的多发肝癌患者可能从手术获益；肿瘤数目＞3枚，即使已手术切除，多数状况下其疗效并不优于TACE等非手术治疗。③对于其它IIb期、IIIa期肝癌患者，以下状况也可考虑手术切除：肿瘤数目＞3枚，但局限于同一段或同侧半肝脏，或可同时行术中射频消融解决切除范畴外的病灶；合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，预期术中癌栓可完整切除或取净，可考虑手术切除并经门静脉祛栓，术后结合TACE、门静脉化疗或其它全身治疗；如合并胆管癌栓且伴梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除的患者；伴肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗；周边脏器受侵犯，可一并切除者。4.1.3根治性切除原则①术中：略；②术后：术后2个月行超声、CT、MRI（必须上述两项）检查未发现肿瘤病灶；术前AFP升高，术后2个月AFP定量测定，其水平在正常范畴（极个别患者降至正常的时间超出2个月。）4.1.4术前辅助手段切除范畴较大造成余肝体积过少或顾忌余肝之功效，是妨碍根治性切除的重要因素。办法：①术前TACE使部分患者的肿瘤缩小后再切除；②经门静脉栓塞（PVE）或门静脉结扎（PVL）主瘤所在半肝，使余肝代偿性增大后再切除。因其需要4-6周时间等待对侧肝体积增大，为减少等待期间肿瘤进展的风险，可考虑与TACE联合；③联合肝脏分隔与门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）是近年来发展的新技术，合用于预期残存肝脏体积占原则体积局限性30-40%的患者。通过I期肝脏分隔或离断和患侧梦境买分支结扎后，健侧剩余肝脏体积（FLR）普通在1-2周后增生30-70%以上，FLR占原则肝脏体积最少30%以上，可接受安全的II期切除。余介绍略。禁忌症：存在不可切除的肝外转移灶；（何谓不可切除？）严重的门脉高压证；全身麻醉风险高及普通状况较差不能耐受大手术的患者；I期手术后FLR中有肉眼可见肝癌结节。此术高并发症、高死亡率。4.1.5术前治疗对于不可切除肝癌：肝动脉结扎插管、TACE、外放射等可致肿瘤降期而获得手术机会，降期后切除的肝癌患者可获得较好的长久生存效果；对于可切除肝癌，术前TACE并不能改善患者生存。4.1.6术后治疗（转移复发的防治）肝癌术后5年肿瘤复发、转移率高达40-70%，与术前可能存在微小播散灶或多中心发生有关。故需亲密随访。①高危复发者，TACE可能有一定疗效；②伴有门静脉癌栓的患者，术后经门静脉置管化疗联合肝动脉化疗栓塞，可延长患者生存；③干扰素α减少复发延长生存仍存在巨大争议，仅推荐用于合并慢性乙肝背景的肝癌术后患者。4.2肝移植（略）4.3局部消融治疗涉及射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻治疗、高功率超声聚焦消融（HIFU）、无水乙醇注射治疗（PEI）等，惯用超声引导。途径：经皮、腹腔镜或开腹。肝包膜下的肝癌，特别是突出肝包膜外的肝癌，经皮穿刺风险较大，或影像学引导困难的肝癌，考虑开腹或经腹腔镜消融。4.3.1适应症：①单个肿瘤直径≤5cm；②肿瘤结节不超出3个、最大肿瘤直径≤3cm；③无血管、胆管及邻近器官侵犯及远处转移；④肝功效分级Child-PughA/B级的肝癌患者，可获得根治性的效果。⑤不能手术的直径3-7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE。4.3.2规定：①肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离最少为5mm；②不推荐对＞5cm的病灶单纯施行消融治疗。③多个病灶或更大的肿瘤，根据患者肝功效状况，采用前TACE+消融联合治疗为宜。④消融范畴力求涉及5mm的癌旁组织，以获得安全边沿。复杂状况下建议适宜扩大消融范畴。4.3.3直径≤5cm的肝癌：首选手术切除。对于2-3个癌灶位于不同区域，或位居肝脏深部或中央型≤5cm的肝癌，局部消融可达成手术之效果，获得微创下根治性消融。4.3.4消融术后评定＆随访局部疗效评定之规范：术后1个月复查肝脏动态增强CT或MRI，或超声造影。消融效果分为：①完全消融：动态增强CT或MRI扫描，肿瘤所在区域低密度，动脉期未见强化。→每隔2-3月复查肿瘤标志物、彩超MRI或CT。②不完全消融：肿瘤病灶内局部动脉期强化；可再次消融治疗；2次消融后仍有肿瘤残留，视为消融治疗失败，应放弃消融，改用其它办法。4.4TACE肝癌非手术治疗的最惯用办法之一。经4-5次TACE治疗后肿瘤仍继续进展，考虑换用或联合其它治疗办法。4.4.1适应症①IIb期、IIIa期、IIIb期的部分病人，肝功效Child-PughA/B级，ECOG（ZPS评分，约同PS）评分0-2；②可手术切除，由于其它因素（高龄、严重肝硬化）不能/不肯接受手术治疗的Ib、IIa期病人；③多发结节型肝癌；④门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；⑤肝肿瘤破裂出血或肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血；⑥控制局部疼痛、出血及栓堵动静脉瘘；⑦肝癌切除术后，DSA造影早期发现残癌或复发灶，同时予介入治疗。4.4.2禁忌症①肝功效严重障碍（Child-PughC级），涉及黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征；②凝血功效严重减退，且无法纠正；③门静脉主干被癌栓完全栓塞，侧支血管形成少；④合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者；⑤肿瘤远处广泛转移，预计生存时间＜3mon；⑥恶液质或多器官功效衰竭者；⑦肿瘤占全肝比例≥70%癌灶（肝功效基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞）；⑧外周血白细胞/PLT明显减少，WBC＜3.0*109/L（非绝对禁忌，如脾功效亢进患者与化疗性白细胞减少有所不同），血小板＜50*109/L；⑨肾功效障碍，肌酐去除率＜30ml/min或肌酐＞2mg/dl。4.4.3操作分类①肝动脉灌注化疗；②肝动脉栓塞：单纯栓塞肝肿瘤的供血动脉；③肝动脉化疗栓塞：化疗药品与栓塞剂混合，经肿瘤的供血动脉支注入。TACE治疗最惯用的栓塞剂为碘油乳剂、原则化明胶海绵颗粒、药品洗脱微球。操作时，先灌注一部分化疗药品（关注时间应＞20min），后将另一部分化疗药品与碘油混合成乳剂进行栓塞（碘油用量5-20ml，不超出30ml）。透视监视下根据肿瘤区碘油沉积与否浓密、瘤周与否出现门静脉小分支为界限。碘油乳剂栓塞后加用颗粒栓塞剂。4.4.4术后常见不良反映①发热、疼痛：肝动脉栓塞后引发局部组织缺血、坏死；②恶心、呕吐：化疗药品有关；不良反映持续约5-7天，对症解决后绝大多数患者可完全恢复。4.4.5随访建议第1次TACE治疗后3-6周复查CT和/或MRI、肿瘤标志物、生化血Rt等。若影像学检查显示肝脏的瘤灶内碘油沉积浓密、瘤组织坏死并无增大、无新病灶，临时不做TACE治疗。后续TACE视随访随访成果及患者身体状况决定，随访时间每1-3个月或更长时间。现在主张综合TACE治疗，即TACE联合其它治疗办法。4.5放疗4.5.1外放射治疗伴有门静脉/下腔静脉癌栓或感外转移的IIIa期、IIIb期肝癌患者，多属于姑息性放疗，部分患者肿瘤缩小或降期，可获得手术切除机会。对肝外转移的患者，外放疗可减轻疼痛、梗阻或出血等症状，使肿瘤发展减缓，延长生存期。中央型肝癌切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘术后可辅助放疗。4.5.2内放射治疗略。4.6全身治疗没有禁忌症的晚期患者，全身治疗可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤有关症状，提高生活质量，延长生存时间。4.6.1抗肿瘤治疗4.6.1.1分子靶向药品索拉菲尼仍是唯一获得同意的治疗晚期肝癌的分子靶向药品，常规推荐400mgpobid。可用于Child-PughA/B级的患者，A级较B级获益更大。4.6.1.2系统化疗化疗药品不仅激活乙肝病毒复制，还损伤患者的肝功效，加重肝炎肝硬化，造成不良后果。含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反映率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面，均优于传统化疗方案。故奥沙利铂在我国被同意用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期＆转移性肝癌。适应症：①合并有肝外转移的晚期病人；②虽为局部病变，但不适合手术治疗和TACE的患者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异；③合并门静脉主干或下腔静脉癌栓者；④多次TACE术后肝血管阻塞和/或TACE治疗后复发的患者。禁忌症：①ECOGPS＞2分，Child-Pugh＞7分；②白细胞计数＜3.0*109/L或中性粒细胞计数＜1.5*109/L，PLT＜60*109/L，血红蛋白＜90g/L；③肝、肾功效明显异常，转氨酶＞5倍正常值和/或胆红素明显升高＞2倍正常值，白蛋白＜28g/L，肌酐≥正常值上限，肌酐去除率＜50ml/min；④感染、发热、出血倾向、中大量腹水、肝性脑病。4.6.1.3免疫治疗4.6.1.4中医药4.5.1.5评定化疗患者：Recist1.1原则，同时参考血清学肿瘤标记物（AFP）、肿瘤坏死程度变化，普通治疗期间每6-8周行影像学评定，综合评定。索拉菲尼、TACE术后：上述可变化肿瘤大小，建议采用以肿瘤血管生成及密度变化为基础的疗效评定原则（mRecist原则）。免疫治疗：irRC原则。4.6.2抗病毒治疗及其它保肝治疗4.6.2.1合并乙肝病毒感染且复制活跃的患者，口服核苷类似物抗病毒治疗非常重要。宜选择强效低耐药的药品如：恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦酯等。TACE治疗可能引发乙型肝炎病毒复制活跃，推荐治疗前即开始抗病毒药品治疗。抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗的全过程。4.6.2.2保肝治疗护肝：异甘草酸镁注射液（甘草酸二铵肠溶胶囊