药理学课件：药物体内过程和药物代谢动力学

第二章药物体内过程和药物代谢动力学内容提要药物的跨膜转运

被动转运主动转运膜动转运药物的体内过程

吸收分布代谢排泄药物代谢动力学重要参数

半衰期清除率表观分布容积稳态血药浓度DrugTransport药物的跨膜转运生物膜（细胞外质膜，细胞器膜）脂溶性药物容易通过生物膜水溶性药物不易通过生物膜被动转运：简单扩散，滤过，易化扩散主动转运膜动转运：胞饮，胞吐跨膜转运的分类特点：膜两侧存在浓度差，只有浓度差存在转运就会发生，直到膜两侧的浓度差消失，达到平衡状态。不消耗能量，不依赖于额外的ATP供能，依靠浓度差就可以完成。

药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧进行转运，通过脂质或孔道的扩散性转运，又称下山转运。（大多数药物的转运方式）被动转运简单扩散(Simplediffusion)脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜的过程特点：

无饱和性，也没有数量上的限制无竞争性抑制现象转运速度与浓度差成正比转运速度与药物脂/水分配系数有关水溶性小分子药物通过细胞膜的膜孔，借助流体静压或渗透压进行转运。滤过（Filtration）肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道40~80nm，仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。易化扩散(Facilitateddiffusion）特点：顺浓度梯度，不耗能需特异性载体载体可以饱和，当载体被占领后，可以出现竞争性抑制。借助于细胞膜内特殊的载体的一种转运方式（葡萄糖进入红细胞需要葡萄糖通透酶）影响药物通过细胞膜的因素细胞膜通透量=（C1－C2）×面积×通透系数/厚度药物脂溶性分子量解离度:弱酸性或弱碱性药物的离子化程度（pKa）酸性药

(Acidicdrug):HA

H++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)离子障（iontrapping）

非解离型极性低，亲脂，可通过膜；解离型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa

=酸性药：碱性药：弱酸性和弱碱性药物的pKa弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH[BH+

][B]10pKa-pH=

A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸钠：pKa=2，弱酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量101弱酸性药物的解离随着pH的升高而增加，弱碱性药物的解离随着pH的升高而减少。主动转运(Activetransport)

不依赖浓度梯度消耗能量选择性饱和性竞争性药物借助于特殊的载体并需消耗能量(ATP)的跨膜运动。特点：简单扩散滤过主动转运易化扩散膜动转运大分子物质的转运伴有膜的运动。胞饮：液态蛋白质或大分子物质。胞吐：腺体的分泌或神经递质。药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion药物的体内过程吸收Absorption分布Distribution生物转化/代谢Transformation/Metabolism排泄ExcretionA+D+E=药物转运M=药物消除服用药物循环系统药物的分布药物的排泄药物在作用靶点的浓度药理学效应临床反应不良反应治疗作用药物代谢动力学药物效应动力学药物的吸收药物的代谢吸收指药物从用药部位向血液循环中转运的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。影响吸收的主要因素药物方面理化性质：脂溶性分子量剂型：片剂、胶囊、注射剂和贴剂机体方面：血流量吸收部位的面积（口服→小肠）吸收部位的接触时间消化道内吸收消化道外吸收口腔吸收（舌下给药：硝酸甘油）从胃、小肠、直肠吸收从注射部位吸收（静脉注射和静脉滴注，肌肉注射，皮下注射）从皮肤黏膜吸收从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收常见的给药方式静脉内给药无吸收过程不同给药过程的吸收其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤首关效应（first-passeffect）首关效应是指某些药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。硝酸甘油的首关消除可灭活90％，口服疗效差，如果硝酸甘油改为舌下含服，通过舌下的毛细血管直接进入血液，避免被破坏。生物利用度（F）

经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的比率。F＝吸收入血循环的药量(A)／给药量(D)×100%影响生物利用度的因素：不同的给药方式，不同的生产工艺，甚至不同批号，不同个体状况。同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品分布

分布是指药物从用血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。与血浆蛋白结合的药物称结合型药物（bounddrug）；未与血浆蛋白结合的药物称游离型药物（freedrug）。

药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。药物与血浆蛋白结合药物结合型药物百分比

乙琥胺0

阿莫西林18

地高辛25

吗啡35

茶碱65

甲氧苄啶70

氨苯蝶啶81

苯妥英91

氯贝丁酯96

呋塞米（速尿）98

地西泮（安定）98

华法林

99常见药物的血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白借助范德华力、氢键或离子键。药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。结合型药物限制了跨膜转运，结合型药物常失去药理活性。只有游离型药物具有药理活性。血浆蛋白的数量是有限的，药物与血浆蛋白的结合也是有一定限度的。同时服用结合率高的两种药物，就会产生竞争性抑制（保泰松和双香豆素）

药物与血浆蛋白结合的特点血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)血-脑之间一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，外源性药物不易通过。某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织；而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑内转运。胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用,大多数药物均能进入胎儿。其通透性与一般生物膜无明显的差别。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。妊娠期间禁用可通过此屏障引起胎儿不良反应的药物。胎盘屏障（Placentalbarrier）代谢（生物转化)代谢是指药物在机体影响下发生化学结构的改变，代谢部位主要在肝脏，药物在体内生物转化后的结果：①失活—成为无药理活性；（大多数情况）②活化—无药理活性成为有药理活性或产生有毒物质（非那西丁→对乙酰氨基酚）Ⅰ相反应氧化、还原、水解：是向底物分子引入极性基团如OH、COOH、NH2、SH。

(1)提高分子的极性，即水溶性

(2)为第二步代谢做准备Ⅱ相反应结合：将在第一步代谢中引入的底物分子极性基团，分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸结合，形成水溶性更大的复合物，随尿、胆汁排出。生物转化的步骤生物转化酶的分类1.专一性酶：胆碱酯酶、儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）、单胺氧化酶（MAO）等2.非专一性酶：细胞色素P-450（CytochromeP-450）简称“肝药酶”，通常肝药酶位于线粒体、细胞核胞膜、内质网。影响体内代谢酶活性的因素特点：活性有限，个体差异大遗传因素年龄疾病生活环境药物对肝药酶的影响①酶诱导剂某些化学物质能提高肝药酶活性，增加自身或其他药物的代谢速率。包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物等。作用：使药效减弱。②酶抑制剂能抑制肝药酶活性，减慢其他药物的代谢速率。包括氯霉素、异烟肼和保泰松等。作用：使药效增强。排泄途径：肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等排泄（Excretion)

药物原形和代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。(一)肾小球滤过肾小球滤过膜呈筛状，筛孔较大，除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。影响肾小球药物滤过的主要因素是肾小球滤过率与药物血浆蛋白结合程度。排泄（Excretion)(二)肾小管分泌肾小管分泌主要在近曲小管进行，是主动转运过程，需要载体参与。转运载体包括有机酸转运载体和有机碱转运载体，分别分泌有机酸类药物和有机碱类药物，如果分泌机制相同的两种药物合用，可发生竞争性抑制（丙磺舒和青霉素）。排泄（Excretion)

(三)肾小管的重吸收肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收（苯巴比妥中毒）。排泄（Excretion)肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和

有些药物经肝脏代谢后自胆汁排泄而后进入十二指肠，在经粪便排出体外。因此，经由胆汁排泄的药物可以用于治疗肝胆系统的疾病。由胆汁排泄到十二指肠的部分药物可在肠道（水解）被再吸收，形成肝肠循环。药物作用明显延长，称为“肝肠循环”，如：洋地黄、地高辛和地西泮。胆汁排泄乳腺（母乳）：呈酸性：碱性药物浓度较高肺脏：吸入药物的主要消除途径。腺体唾液腺、汗腺、泪腺，用于药物浓度检测。其他排泄途径的特点药动学基本参数和概念药物浓度-时间曲线

用药后，药物的血浆浓度随着时间的变化而变化，对于这种变化以浓度（或浓度的对数）为纵坐标，以时间为横坐标作图，简称“药时曲线”。时间血药浓度峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）药时曲线与坐标轴围成的区域，反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为1-3小时药物转运的速率过程被动转运过程大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药物的消除速率与体内当时的药物的浓度成正比，符合一级动力学过程。药物在体内单位时间内消除的药物百分率不变，称为定比转运。一级动力学消除时量曲线一级消除动力学特点：单位时间内消除的药量与血中药物浓度成正比，消除的量不恒定；有恒定的t1/2，即消除比率不变；纵坐标取对数时，时量曲线呈直线；按一级动力学消除的药物，体内转运能力非常大，即大于药物浓度。药物转运的速率过程主动转运过程由于主动转运过程涉及酶和载体，一般用米式（Michaelis-Menten)方程来描述

米氏方程的两种特殊情况当Km》C时，即血药浓度很低时，简化为：当Km《C时，米氏方程简化为：此时，药物消除与浓度无关，以Vmax进行，即为零级动力学过程进行，称为定量转运。特点：单位时间内消除的药量恒定，与血药浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行消除；t1/2不恒定，可以随着给药量而改变；消除曲线是直线，当纵坐标取对数浓度时则变为曲线。零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运。零级动力学半衰期（Half-Life）

血浆药物浓度或体内药物总量减少一半所需时间，反映药物消除过程。6.25%12.5%3.125%零级消除动力学:t1/2=0.5

C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/kt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-k/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变

房室模型一室模型：用药后药物进入血循环并迅即分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室模型。二室模型：是表示药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入血流量较大的器官（中央室），然后较缓慢地进入其他器官（周边室）。

房室模型定义：表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。Vd=A/C其中，A表示体内总药量，C表示血浆与组织间达到平衡时的血浆药物浓度，Vd并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间，但是可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。表观分布容积(Vd)

对于人体来说，如果Vd=4L，约等于正常人的血浆容积，说明药物全部集中在血浆中，不向组织脏器分布；若Vd=14L，与正常人的细胞外液相近，说明药物能通过毛细血管，但不能通过细胞膜，仅在细胞外液分布；若Vd=41L，说明药物能通过细胞膜而分布在正常人的总体液中，但不被结合。如果Vd值远远大于生理性总容积，药物可能能被细胞选择性结合。表观分布容积(Vd)推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L说明地高辛主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浆的30倍）和脂肪组织Vd的临床应用意义

单位时间内从体内清除Vd的部分，即单