保肝药物在非酒精性脂肪性肝病中的应用

保肝药物在非酒精性脂肪性肝病中的应用

肝脏疾病的抗癫痫药物的联合应用、免疫反应、抗血小板聚集和抗坏死作用可以稳定肝脏粘膜，从肝脏中去除多余的脂肪，帮助肝细胞解毒，改善肝组织的代谢，促进肝细胞的再生。在理论上，它是预防和治疗非酒精性脂肪性肝病（nafd）的有效方法。尽管许多药物都有上述功能,但循证医学资料显示,目前已上市的保肝药物仅起辅助和对症治疗的作用,尚无一种特效药。由于氧化应激是NAFLD主要发病机制之一,抗氧化剂如维生素E、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、甜菜碱等成为常用的保肝药,其他类型的保肝药还包括多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、硫普罗宁、甘草酸制剂等。本文参照中华医学会肝病学分会制定的非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(下称指南)和国外文献,介绍临床使用较多的几种药物。1脂肪性肝损伤制剂是大豆提取物,含有人体必需磷脂,其侧链为人体不能自身合成的多烯不饱和脂肪酸,进入肝细胞后以完整的分子与生物膜相结合,修补受损的肝细胞膜。此外,它的水溶性磷脂双极结构有助于胆汁乳化作用,还可通过激活磷脂依赖性脂解酶活性促进线粒体膜修复,清除肝组织中沉积的脂肪。本药以脂肪性肝病为主要适应证,在欧洲国家已使用40多年,我国应用也很广泛。文献指南中本药是首位被推荐的药物(循证医学Ⅱ-1级)。因其未在美国上市,故近年文献多来自我国。本药改善临床症状和降低转氨酶的作用已被许多报道证实,但欠缺组织学资料(见表1)。2抗氧化抑制剂单次给药氧化应激被认为是促进非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的催化剂,抗氧化剂可抵抗自由基对肝脏的损伤,故常用于治疗。维生素E具有抗脂质过氧化作用,还可抑制单核细胞及Kupffer细胞表达炎性因子,降低核因子-κB(NF-κB)活性,抑制肝胶原蛋白α1基因的表达,有利于减轻氧化应激和肝损伤,国外文献报道较多。总体说来,抗氧化剂对临床症状、转氨酶和病理组织学的疗效均不确定,因是天然物质,常规剂量不良反应少,但大剂量或长期使用可增加病死率。本药在指南排第二位(Ⅱ-2级)(见表2)。3降血糖抑制剂ald水飞蓟素是一种蓟属植物提取物,包含有4种黄酮木脂素异构体,具有抗氧化、抗纤维化及膜稳定作用,是临床治疗中常用的护肝药物,被认为是肝脏有效的“清洁剂”。其作用包括抗氧化、控制炎症反应、增强谷胱甘肽、稳定细胞膜、免疫调节、肝细胞再生和改善胰岛素抵抗等,从而减轻肝脂肪变性。Lieber等对酒精性肝病(ALD)的研究发现,本药能延缓狒狒ALD肝纤维化发展。考虑到ALD与NAFLD有某些共同的发病机制,临床也用于对NAFLD的治疗,但目前这方面的系统研究尚欠缺。本药在指南排第三位(Ⅲ级)。4对肝脏疾病的治疗UDCA是溶解胆固醇性胆结石的药物,后被证明有减轻胆盐毒性、促进胆酸代谢、稳定肝细胞膜、调节免疫、保护线粒体和抑制细胞凋亡等广泛的药理作用。两项有肝活检的临床研究结果矛盾:一项19例患者服用UDCA1年,全部患者血清转氨酶降低,12例肝组织脂肪变性改善(P<0.05),但炎症和纤维化无改变;而另一项166例前瞻对照研究显示,服药2年,转氨酶和组织学的改善与对照组差异无统计学意义。多项无肝活检的临床研究均显示UDCA有助于降低转氨酶:13例NASH患者服药6个月,血清丙氨酸转氨酶(ALT)及γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)与对照组相比显著下降;另一研究治疗6个月,UDCA组16例中14例转氨酶转为正常,而对照组中13例仅1例转氨酶转为正常(P<0.05);有研究把30例患者分为两组,疗程3个月,治疗组血清ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-GT明显下降,但CT检查肝脏脂肪含量无改变。还有研究显示联用UDCA和多烯磷脂酰胆碱可提高两者的临床疗效。本药在指南排第四位(Ⅲ级)。5mttnf-表达GSH是体内重要的抗氧化物之一,对维持细胞内氧化还原平衡至关重要。可减少活性氧对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达、降低bax、caspase-3蛋白表达、增加bcl-2、NF-κB、p65表达、抑制肝细胞凋亡,从而促进肝功能恢复。有学者用N-乙酰半胱氨酸治疗11例活检确诊为NASH的患者,12周后患者血清转氨酶和γ-GT显著降低。6维持肝胰腺组织中谷胱甘肽水平硫普罗宁为含有活性巯基的甘氨酸衍生物,能降低肝细胞线粒体ATP酶活性,提高细胞内ATP含量,抑制肝细胞线粒体过氧化脂质体形成,从而改善肝细胞结构和功能,保护肝细胞膜,促进肝细胞的修复和再生。本药还参与肝细胞代谢,维持肝细胞内谷胱甘肽水平,抑制肝细胞线粒体过氧化脂质体形成。有报道给予146例NAFLD患者硫普罗宁治疗3个月,结果139例(95.2%)血清ALT、γ-GT、三酰甘油(TG)均有下降,与治疗前相比差异有统计学意义。7基因发挥作用为中药提取物,具有抗炎、抗过敏、保护细胞膜稳定性、免疫调节、促进吞噬细胞活性和抗纤维化作用。可通过阻断NF-κB激活所引起的各种细胞因子的生成,从而改善肝细胞结构和功能,对各种肝病均有疗效,文献显示本药可改善临床症状和降低转氨酶,但欠缺组织学资料(见表3)。8黄fig化合物TNF-α是多种类型肝脏损伤的原因之一,可诱导细胞因子生成,破坏肝细胞,导致纤维化形成。磷酸二酯酶抑制剂PTX是甲基黄嘌呤化合物,具有抑制TNF-α生成的作用。国外临床研究用PTX治疗18例经组织学证实NASH患者6个月,结果血清转氨酶在治疗1个月后已显著下降,6个月后60%恢复正常,患者的胰岛素抵抗指数显著改善,血清TNF-α显著下降。另一组对9例组织病理学证实NASH伴转氨酶升高患者治疗12个月,ALT和AST显著下降,55%患者肝活检脂肪变性和炎症减轻。9半胱氨酸水平甜菜碱是甲硫丁氨酸代谢循环中的一种成分,普遍存在于体内,可提高S-腺甘甲硫氨酸(SAMe)水平,降低半胱氨酸浓度,并具有抗氧化功能,具有“生命甲基化剂”之称。应用甜菜碱治疗NAFLD患者9例12个月的研究显示,其中6例肝穿刺显示脂肪变性、坏死炎症和肝纤维化的程度明显减轻,ALT恢复正常。10保肝作用的作用益生菌非保肝药物,但可调节肠道菌群,影响肠-肝轴功能起保肝作用。Lirussi等共检索到4组非随机研究报道,其中2组提示其可改善肝功能常规指标,降低脂质过氧化标志物水平,由于缺少随机临床试验,目前还不能下结论。11其他药物11.1其他抗剂维生素C和A、绿茶、甘草、人参、微量元素硒和锌等天然物质,除抗氧化作用外还有其他功能,它们均属维生素或保健品,严格的临床研究不多。11.2治疗原则及原则清热疏肝解郁,健脾化湿祛痰,活血化瘀是本病的治疗原则。临床报道显示,不少中药组方和单药(如何首乌、草决明、酸枣仁等)均有疗效,但尚欠缺足够的循证医学依据。11.3保肝药物的使用原则及适应证如用TNF-α单抗、L-丙氨酸,祛铁制剂等均在验证中。总结上述,目前尚无一种特效保肝药物,多数药物可改善临床症状和降低转氨酶甚至影像学结果,但尚欠缺“金标准”组织学的有效依据。因转氨酶水平和组织学改变往往不平衡,故仅可作疗效参考指标之一,不能下结论。药物选用常根据患者个体化情况和医生的经验。用药适应证为:NASH患者,表现为肝功能异常4周以上者、糖尿病等代谢综合征明显者或肝活检显示存在炎症、坏死和纤维化者。经过基础治疗无效,可选用1～2种保肝药物治疗,避免滥用药和多用药。疗程半年至1年以上,或