药理学课件：利尿药和脱水药

第27章

利尿药和脱水药

利尿药（diuretics）是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增加的药物，主要用于治疗水肿，及其他一些疾病，如高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症，加速毒物的排泄等。肾小球的滤过：生成原尿180L，而终尿量1～2L。氨茶碱、多巴胺等可增加肾小球滤过，但因球管平衡机制，利尿作用很弱。肾小管和集合管的重吸收和分泌：

99%原尿被肾小管和集合管重吸收，故该部位是利尿药主要的作用部位。凡抑制Na+、H2O重吸收的药物均有利尿作用。一、近曲小管

通过Na+/K+/ATP酶和Na+/H+交换子再吸收原尿中Na+的65%。

抑制碳酸酐酶（CA）使H+

生成减少，Na+/H+交换减少，由于以下各段对Na+

的再吸收代偿性增多，故利尿作用弱。低效能利尿药.碳酸酐酶近曲小管

对Na+再吸收通过两个环节：基侧膜上的钠泵

(Na+/K+/ATP酶）管腔膜上的Na+/H+反向转运体重吸收HCO3-胞内H+来源：

CO2+H2O↔H2CO3↔H++HCO3-这一反应需要细胞内管腔近曲小管组织间液

二、髓绊升支粗段

是高效利尿药的重要作用部位。再吸收原尿中的Na+约35%，依赖于管腔膜上的Na+/K+/2Cl-同向转运体。此段对水不通透，随着NaCl的再吸收，原尿渗透压逐渐降低－稀释功能。转运到髓质间液中的NaCl与尿素一起共同形成髓质高渗区，低渗尿流经集合管时，大量的水被再吸收－浓缩功能。作用于髓绊升支粗段髓质和皮质部的药物影响尿液形成的稀释和浓缩功能－利尿作用强。

DilutionofurineAQP

髓袢升支粗段管腔膜侧存在Na+/K+/2Cl-同向转运体。在细胞内的K+扩散返回管腔，形成K+的再循环，造成管腔内正电压，驱动Mg2+、Ca2+被动再吸收。三、远曲小管（近端）重吸收原尿中10％的Na+，由位于管腔膜的Na+/Cl-同向转运体介导。其驱动力亦为基侧膜Na+/K+/ATP酶。Ca2+通过管腔膜上的Ca2+通道和基侧膜的Na+/Ca2+交换，在甲状旁腺素（PTH）调节下，主动再吸收。四、远曲小管（远端）和集合管再吸收原尿Na+的5％。对Na+的主动吸收大于K+向管腔液的分泌，在管腔液产生负电位，驱动Cl-经细胞连接处再吸收。再吸收Na+量少，但处于肾小管末段,是醛固酮的作用部位，也是肾排泌K+的主要部位，因此对终尿量和电解质组成会产生重要的调节作用。

1、作用于远曲小管（远端）及集合管段的利尿药对K+之影响不同于其余肾小管各段之处。2、比较髓袢升支粗段和远曲小管（近端）Ca2+重吸收机制的区别。利尿药按其作用强弱分为以下3类：1、高效能利尿药---髓袢升支粗段

呋塞米、依他尼酸、布美他尼2、中效能利尿药---远曲小管近端

噻嗪类，如氢氯噻嗪3、低效能利尿药---近曲小管、远曲小管远端和集合管

螺内酯、氨苯蝶啶、乙酰唑胺（一）高效能利尿药（袢利尿药）呋噻米furosemide（速尿），依他尼酸ethacrynicacid（利尿酸），布美他尼bumetanide（丁苯氧酸），托拉塞米torsemide【药理作用】

1、利尿作用：髓袢升支粗段皮质部和髓质部，迅速、强大、持续时间短。呋塞米furosemide利尿作用的分子机制：阻断K+/Na+/2Cl-同向转运体→尿中Na+、K+、Cl-浓度↑→稀释功能↓；髓质高渗压↓→浓缩功能↓→H2O的重吸收↓；由于K+重吸收↓，导致管腔液的正电位↓，Ca2+、Mg2+排泄↑，但由于Ca2+在远曲小管可被主动重吸收，故一般不引起低钙血症。输送到远曲小管和集合管的Na+↑，又促进K+-Na+交换↑→K+排出↑。高效利尿药使Cl-的排出量往往超过Na+，故可出现低氯碱血症。最终排出大量的近似等渗尿，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+

随尿排出。

2、扩血管作用

*促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用，

*直接扩张血管床影响血流动力学，对心衰患者能迅速增加静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。

*增加肾血流量。【临床应用】

1.严重水肿心、肝、肾性水肿的治疗；布美他尼>呋噻米40～50倍，代替其治疗严重水肿。

2.急性肺水肿和脑水肿

利尿→血容量及细胞外液↓→回心血量↓

扩张静脉→回心血量↓→减轻肺水肿；利尿→血液浓缩→血浆渗透压↑→减轻脑水肿。尤其适用于脑水肿合并左心衰。

3.急慢性肾功衰竭

4.加速毒物排泄

5.其他如高血压危象和高钙血症。【不良反应】

1.水和电解质紊乱

低血容量、低血钠、低血镁、低氯性碱中毒、低钾血症。低钾可增加强心苷的心脏毒性，晚期肝硬化患者易诱发肝昏迷。注意补钾或合用留钾利尿药。肝昏迷的原因：当血钾低时，细胞内的K+向细胞外移动，细胞外的H+进入细胞内，细胞外低H+

，此时NH3/NH4+反应进行障碍，血氨↑，肝功正常时血氨转化为尿素排出，肝功低下时，氨的转化↓，氨通过血脑屏障进入脑组织，影响ATP合成→能量↓→昏迷。2.耳毒性

耳鸣、听力下降或暂时性耳聋。肾功不全或合用其他耳毒性药物时易发生。3.高尿酸血症

呋噻米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出减少，导致高尿酸血症而诱发痛风；同时细胞外液容积减少导致近曲小管对尿酸盐重吸收增加。4.其他

消化道症状，白细胞、血小板减少，过敏反应（皮疹、嗜酸性细胞增多、间质性肾炎等）。（二）中效能利尿药噻嗪类：

氯噻嗪chlorothiazide

氢氯噻嗪

hydrochlorothiazide(双氢克尿噻)吲哒帕胺indapamide氯噻酮chlortalidone美托拉宗metolazone

1.利尿作用

增加NaCl和水的排出，温和持久。

作用机制：抑制远曲小管近端Na+/Cl-共转运子，抑制NaCl再吸收,尿中Cl-、Na+的排泄增多。

【药理作用】由于转运至远曲小管的Na+增加，促进K+/Na+交换→排出K+↑;由于Na+重吸收减少，细胞内Na+降低，促进基侧膜的Na+/Ca2+交换→Ca2+重吸收↑，→尿Ca2+排出↓。轻度抑制碳酸酐酶→HCO3-排出略↑；促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用。

2.降压作用轻度高血压患者有效

3.抗利尿作用明显减少尿崩症患者的尿量和烦渴

【临床应用】

1.水肿

轻、中度心源性水肿，轻度肾功能损害性水肿，肝硬化腹水合用螺内酯；

2.高血压病

基础降压药；

3.其他尿崩症；特发性高尿钙伴有肾结石者；降低骨质疏松时尿钙之流失。抑制PDE增加cAMP排Na+【不良反应】

1.电解质紊乱

低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症等。

2.高尿酸血症

细胞外液容量减少致使近曲小管对尿酸的再吸收增加，痛风者慎用。

3.代谢变化

高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清胆固醇5%~15%。

4.其他皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎。（三）低效能利尿药

作用弱，少单用，一般不作首选。包括：

保钾利尿药（potassium-sparingdiuretics)

在集合管和远曲小管拮抗醛固酮或抑制Na+通道

碳酸酐酶抑制药（carbonicanhydraseinhibitor)乙酰唑胺。螺内酯

spironolactone，（安体舒通

antisterone）化学结构与醛固酮相似【药理作用】是醛固酮的竞争性拮抗药，竞争远曲小管与集合管细胞浆内的盐皮质激素受体，干扰醛固酮-受体复合物的核转位，干扰醛固酮调节的K+-Na+交换过程，使Na+、Cl-排出↑，K+的排出↓－留钾利尿药。核【临床应用】

1.治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿、肝硬化和肾病综合征水肿；

2.充血性心力衰竭。特点：仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，排钠能力最低，作用弱、显效慢、持续长；可能有抑制心肌纤维化等作用。

【不良反应】

轻，少数有头痛、困倦、精神紊乱；久用可致高血钾，尤其在肾功不良时；性激素样副作用，如男子乳腺发育，妇女多毛症等。氨苯蝶啶（triamterene）作用于远曲小管末端和集合管，阻滞钠通道而使Na+的再吸收↓，使管腔的负电位降低，使K+分泌的驱动力↓，产生了排钠保钾的利尿作用－留钾利尿药。还可促进尿酸排出。通常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。乙酰唑胺（acetazolamide）【作用及机制】抑制碳酸酐酶→抑制近曲小管HCO3-的重吸收和H+分泌，Na+和H2O重吸收↓;抑制集合管闰细胞泌酸。→H+排出↓。但集合管Na+重吸收↑↑，使K+的分泌↑（Na+-K+交换增多)。造成尿中Na+

、HCO3-、K+和H2O排出增多。抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的生成。【临床应用】1.治疗青光眼减少房水生成，降低眼内压。2.急性高山病减少脑脊液的生成和降低脑脊液及脑组织的pH，减轻脑水肿。3.碱化尿液4.纠正代谢性碱中毒对于心衰患者应用5.其他癫痫的辅助治疗等。脱水药（dehydrantagents)

－渗透性利尿药（osmoticdiuretics）共同特点：①静注后不易通过毛细血管进入组织；②易经肾小球滤过；③不被或少被肾小管重吸收。

甘露醇

mannitol（20%高渗液）〔药理作用〕

1.脱水作用迅速提高血浆渗透压→组织间的水分向血浆转移

2.利尿作用①组织脱水→血容量及肾小球滤过率↑②在肾小管中几乎不吸收→原尿渗透压↑→使近曲小管和髓袢降支细段对水的重吸收↓③抑制髓袢升支再吸收Na+→髓质高渗区的渗透压↓

→抑制集合管对水的再吸收。【应用】

1.脑水肿、青光眼降低颅内压的首选药；