米索前列醇用于吸宫术前促宫颈软化效果的多中心随机对照临床试验

米索前列醇用于吸宫术前促宫颈软化效果的多中心随机对照临床试验

真空吸宫法作为一种早期妊娠方法，具有可靠的速度和较少的出血效果，但手术过程结束后会造成患者的生理和心理创伤。为减少患者手术时的创伤和疼痛,我们可以在术前进行宫颈准备。米索前列醇是人工合成的前列腺素E1(PCE1)类似物,有抑制宫颈胶原的合成、软化和扩张宫颈的作用。但对于米索前列醇作为吸宫术前宫颈准备的最佳用药剂量,目前尚无明确的循证医学依据,本课题设计应用多中心随机双盲对照临床试验,比较在术前3小时口服米索前列醇600μg与400μg对宫颈的软化作用,探讨比较适宜的给药方案及其促宫颈成熟的剂量,为制定临床应用方案提供参考依据。1数据和方法1.1保健院第二人民医院本试验为多中心临床试验,拟纳入观察对象450例。参加医院有:上海交通大学附属国际和平妇幼保健院、上海交通大学附属瑞金医院、上海交通大学附属第一人民医院、上海交通大学附属第九人民医院、复旦大学附属华东医院、同济大学附属第一妇婴保健院。研究对象为从2006年3月～6月在上述医院自行要求接受负压吸宫术的早孕妇女。纳入标准:①宫内妊娠10周以内;②初次妊娠或曾有1次早期流产史;③术前常规检查正常。排除标准:①经产妇、有中期妊娠引产史或流产史≥2次;②停经>10周;③带器妊娠;④有发热、阴道流血或流产迹象;⑤有米索前列醇或人工流产手术禁忌;⑥未按规定服药。1.2米索列醇片g/lm米索前列醇:口服片剂,铝箔包装,有药名标识,每片200μg。安慰剂:包装和外形与米索前列醇相同的片剂。所有药物由上药集团原料药事业部为研究特制,米索前列醇及安慰剂均为同一批次。1.3米索列的合成电脑随机数字分为两组,米索前列醇600μg组为术前3小时口服600μg米索前列醇,药袋内为3片米索前列醇;米索前列醇400μg组为术前3小时口服400μg米索前列醇,药袋内为2片米索前列醇与1片安慰剂。要求每例对象在术前3小时顿服药袋内的3片药片。药物由专人分装,以做到严格双盲。1.4阴道血流情况下局部扩张记录观察对象的基本信息、月经史、B超检查测量的子宫及孕囊径线、血压、脉搏、用药后不适主诉和阴道流血情况。手术时首先使用8号扩宫棒,按由大至小顺序试探宫颈扩张程度,记录首次无阻力通过的扩宫棒序号。同时记录手术情况和对象的反应,按要求填写临床观察表,包括术中反应、术中出血量和组织量等。1.5中心分布将随机分组表存档专人保管,试验结束前各中心均不允许查看分组情况。在试验数据全部输入计算机后,打开随机分组表,输入各编号相对应的组别,随后进行分组统计分析。1.6统计学处理利用Excel表建立数据库,专人输入观察数据。揭盲后,使用SPSS软件对数据进行统计,计量数据采用成组t检验或秩和检验,计数资料采用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义(双侧)。排除静脉麻醉因素后,各组间比较采用LSD检验,行两两比较。2结果2.1观察对象的一般资料特征2.1.1共收集到有效临床观察表436份,其中米索前列醇600μg组有217份,米索前列醇400μg组有219份。共剔除临床观察表14份,其中因纳入对象不符要求11例,因遗漏填写主要观察数据1例,因对象未按规定服药2例。2.1.2两组观察对象的临床特征中年龄、身高、体重、初潮年龄、月经经期、月经周期、停经天数和吸出组织物指标比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。两组的术中平均出血量、子宫体积均值和胚囊平均直径的数值方差不齐,采用Mann-WhitneyU秩和检验比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。2.1.3服药后,米索前列醇600μg组有2例吸宫术前孕囊排出,米索前列醇400μg组有3例吸宫术前孕囊排出。2.2米索自由基对患者宫张量的影响见表2。由表2可见,米索前列醇600μg组宫颈扩张平均值6.70±1.23mm,宫颈软化效果优于米索前列醇400μg组(6.44±1.20mm),两组数据方差齐性,两组间比较差异有统计学意义(P=0.03)。两组初孕妇女宫颈扩张平均值比较,差异有高度统计学意义(P=0.01)。而有1次人工流产史、常规手术和静脉麻醉下手术两组间宫颈扩张平均值比较,差异均无统计学意义(P=0.91;P=0.07;P=0.06),米索前列醇600μg组中初孕与有1次人工流产史的宫颈扩张平均值比较,差异有高度统计学意义(P=0.002);米索前列醇400μg组中初孕与有1次人工流产史的宫颈扩张平均值比较,差异无统计学意义(P=0.17)。米索前列醇600μg组和400μg组中施行静脉麻醉手术妇女的宫颈扩张平均值均高于常规手术,差异有统计学意义(P<0.05)。为排除静脉麻醉对本试验结论的影响,我们将常规手术(未行静脉麻醉)295例的所有对象,根据用药剂量、是否初孕,分为4组(米索前列醇600μg初孕组,米索前列醇400μg初孕组;米索前列醇600μg有1次人工流产史组,米索前列醇400μg有1次人工流产史组)行进一步分析。利用LSD检验发现4组方差齐性,其中米索前列醇600μg初孕组宫颈扩张平均值与米索前列醇400μg比较,差异有统计学意义(P=0.02)。两种不同剂量的有1次人工流产史组的宫颈扩张平均值比较,差异无统计学意义(P=0.95)。而米索前列醇600μg的初孕与有1次人工流产史组间比较,差异有高度统计学意义(P=0.002);米索前列醇400μg组间初孕与有1次人工流产史组间比较,差异无统计学意义(P=0.27)。见表3。2.3米索列醇400g组服药后阴道流血的情况两组相似,多于平时月经量者米索前列醇600μg组有1例,米索前列醇400μg组有3例,但均无大出血的情况发生;两组观察对象各有120例服药后有恶心、腹胀、腹痛、头晕、腰酸、乏力等不适的情况发生,有的同时出现两种不适,但均无需用药处理,自行好转。3米索自由基因实验2.目前在许多国家,吸宫术已作为终止早孕的最广泛使用的方法,而吸宫术前宫颈扩张是决定手术成败最为关键的一步。宫颈准备有物理方法,如预置导尿管或海藻棒;还有药物方法,如前列腺素类制剂和米非司酮。米索前列醇属于PGE1类,为妇产科最常用的前列腺素类似物,给药途径为口服,克服了PGF型、PGE2型阴道栓剂及肌内注射给药带来的相应不便;从价格上比较,只相当于其他前列腺素的1/4～1/2,并且常温下稳定,运输、使用均方便,药物不良反应小,现已被应用于负压吸宫术前宫颈准备。迄今为止,已有一些学者用临床试验证实了米索前列醇的宫颈软化作用,但这些试验的用药没有统一的标准,给药途径及用药剂量各有不同。大多数临床对照试验均为米索前列醇与其他扩宫颈方法(如安慰剂、局部麻醉、全身麻醉、导尿管等)之间的比较,以及较多的比较米索前列醇的不同给药途径,如舌下、阴道及口服间的安全性及有效性差异,至于相同给药途径、给药时间下不同剂量的米索前列醇之间的比较还是甚少,且关于米索前列醇用于吸宫术前促宫颈成熟的效果,国内尚未有随机双盲实验的报道,大多数仅为对照研究。有研究比较了负压吸引术前2小时、3小时及10～16小时前口服及阴道放置米索前列醇200μg、400μg、600μg及800μg用于促宫颈成熟,结果显示有效扩张宫颈的差异没有统计学意义。但也有不同的研究报道,认为术前3小时口服及阴道放置米索前列醇400μg,其扩张宫颈的效果明显较200μg好,且主张口服更方便有效。由于目前负压吸宫术前3小时口服400μg及600μg米索前列醇这两种给药剂量的应用相对较多,因此本试验采用随机双盲设计,比较两者的扩宫颈作用及药物不良反应的发生,以排除人为的主观影响,减少偏倚的发生。此外,本试验对研究对象的孕次及静脉麻醉情况进行了进一步深入比较分析,结果更为可靠。根据本试验结果,两组间临床基本特征差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。术前3小时服用米索前列醇600μg组的宫颈软化效果优于400μg组(P=0.03),说明米索前列醇对宫颈的软化作用有剂量效应;同时,考虑孕次情况,发现初孕者600μg的宫颈软化效果明显优于400μg(P=0.01),而有1次人工流产史者两组用药后宫颈扩张效果无差异(P=0.91);考虑静脉麻醉情况,分析结果表明在相同剂量米索前列醇作用下,静脉麻醉后宫颈扩张的效果较常规手术更好。此外,我们更深一步分析了在无静脉麻醉影响下,米索前列醇不同剂量对宫颈的软化作用,结果也提示初孕者600μg的扩宫颈效果较400μg更好(P=0.02);且600μg的初孕组与有1次人工流产史组间比较,差异有高度统计学意义(P=0.002);400μg的两组间比较,则差异无统计学意义(P=0.27)。说明排除静脉麻醉的作用,术前3小时口服米索前列醇600μg对宫颈软化作用优于400μg,而且对初孕者效果更显著。关于药物不良反应的发生,有研究报道术前2小时口服400μg的腹痛、腹泻、恶心、呕吐及术前出血的不良反应发生率总体较600μg低(59/100vs78/10