口服黄体酮胶丸治疗非子宫性绝经的临床研究

口服黄体酮胶丸治疗非子宫性绝经的临床研究

激素补充治疗通常用于与雌激素混合的人工周期治疗、黄土功能不全引起的流产保护和辅助生殖技术（art）中的黄绿色支持和子宫内膜增生的逆转治疗。孕激素分为天然孕激素和化学合成孕激素两大类,人工周期和逆转子宫内膜增生可以用化学合成的孕激素,补充黄体功能常规使用孕激素或绒毛膜促性腺激素(HCG)。在ART中,因HCG有增加卵巢过度刺激综合征(OHSS)的危险,孕激素使用更多;而黄体支持则要求使用天然孕激素,以减少对胎儿的影响。既往常用的天然孕激素剂型为肌注黄体酮,长期注射黄体酮会出现局部蜂窝组织炎或变态反应造成的局部硬结,影响药物吸收,降低黄体酮效应,因此现临床上多采用口服黄体酮进行黄体支持。本研究对常用的黄体支持方法进行比较,旨在探讨口服黄体酮在黄体支持方面的作用。1数据和方法1.1不同剂量肌注黄体酮胶丸对hgm的影响对2007年10月～2008年5月本中心门诊10例非子宫性闭经患者予口服黄体酮胶丸治疗,年龄平均(31.00±2.37)岁。同期在本中心监测排卵指导受孕和宫腔内人工授精(IUI)120例患者,其中87例为自然周期监测排卵,33例给予口服克罗米芬或肌注尿促性素(HMG)促排卵。将其随机分为4组,每组30例,按不同黄体支持方法分为研究A、B、C3组:A组年龄平均(31.53±4.51)岁,不孕年限(3.84±1.74)年,肌注HCG;B组年龄平均(31.27±4.35)岁,不孕年限(4.27±1.77)年,肌注黄体酮;C组年龄平均(30.19±6.09)岁,不孕年限(3.75±1.39)年,口服黄体酮胶丸;空白对照D组年龄平均(29.27±4.82)岁,不孕年限(3.53±1.46)年,不做任何黄体支持。4组患者年龄及不孕年限比较差异均无显著性(P>0.05)。1.2方法1.2.1血药浓度检测10例非子宫性闭经患者均在停经45天以上测定血E2、P和HCG,除外妊娠后口服黄体酮胶丸100mg,日2次,7天后来院诊刮,取子宫内膜送病理学检查。1.2.2不同给药方案及保护装置研究组所有患者均在TVS监测排卵后开始给予黄体支持。排卵的标准是:经TVS监测成熟的优势卵泡消失或伴有黄体形成或有盆腔积液(常见于子宫直肠窝),部分患者同时监测尿LH峰值确定排卵。本研究的120例患者均以监测到1个成熟卵泡(卵泡平均直径≥16mm)消失为确定排卵。研究A组给予HCG2000U,肌肉注射,隔天1次,共6天;研究B组给予黄体酮20mg,肌肉注射,每天1次,共14天;研究C组给予口服黄体酮胶丸(琪宁,浙江爱生药业有限公司生产)100mg,每天2次,共14天。对照D组则在排卵后不予任何黄体支持。所有患者均在排卵后1周取血,采用化学发光法测定E2和P,测定仪器为北京佳康瑞得医用电子仪器有限公司生产的ACS:180SE化学发光免疫分析仪。1.2.3数据处理方法计量资料以(x¯±s)(x¯±s)表示,采用SPSS11.5软件进行数据处理。两样本均数间比较用t检验,多个样本均数间比较用F检验,P<0.05表示差异有统计学意义。2结果2.110例开怀患者1周后子宫内膜病理学改变，以及药物前血清素和p级的比较2.2组的妊娠率比较研究C组30例患者中有4例出现一过性头晕,其中2例伴肢体乏力,1例伴嗜睡,1例出现轻微恶心无呕吐,但均可以耐受而没有停药,无过敏等其他不良反应。A组有3例妊娠;B组有5例妊娠,其中1例是生化妊娠;C组有5例妊娠。3组的妊娠率比较差异无显著性(P>0.05),见表2。所有妊娠患者观察至孕12～28周,目前超声检查未见胎儿畸形。3讨论3.1对血药浓度和ph的影响本研究中使用的黄体酮胶丸是天然的生理性孕激素-黄体酮的口服制剂,其主要成份黄体酮是从黄姜、穿地龙等植物中提取,化学结构与人体卵巢分泌的黄体酮完全相同,经纳米技术微粉化、乳化后制成胶丸,提高了吸收和生物利用度,能被肠道有效吸收,无致畸作用,对高密度脂蛋白胆固醇(HDL)无影响。而口服的人工合成孕激素衍生物,由于其药理学效应与天然黄体酮有差别,有溶黄体、雄激素样作用,易致胎儿畸形,对脂类代谢也有影响,导致HDL降低。目前天然黄体酮已被广泛应用于临床,取代一般合成的孕激素。在安胎和黄体功能不足进行黄体支持时,口服天然黄体酮100mg后,2～3h血药浓度达峰,以后逐渐下降,约72h后消失,其吸收及清除不随剂量变化,无剂量累加作用。在体内代谢后以P发挥生物学效应,可以通过检测血中P的量来监测药物效果。本研究患者口服黄体酮胶丸100mg,2次/d,给药1周后晨起测血P水平为(110.76±63.41)nmol/L,显著高于正常对照组的(58.32±41.69)nmol/L,说明该服药方法是适宜的,可以维持有效的血药浓度。3.2口服黄体酮的活性正常的黄体功能是胚胎着床和维持妊娠必不可少的。在ART超促排卵取卵后,可导致黄体功能相对不足。对于先兆流产和反复流产及接受ART助孕的黄体功能不足的患者,临床多采用HCG和肌注黄体酮进行黄体支持。孕酮是黄体的主要产物,是黄体功能维持的直接形式。HCG则是通过刺激黄体颗粒细胞生成P来维持黄体功能,对一些黄体功能不足者作用甚微,并且对于接受助孕治疗的多囊卵巢综合征(PCOS)超排卵的患者,有增加OHSS的危险,故使用孕激素较安全。天然黄体酮的作用优于孕激素衍生物,并有针剂、口服和阴道栓剂等剂型。肌肉注射黄体酮吸收好,但油剂长期使用会出现注射部位疼痛、红肿、硬结等变态反应,影响药物吸收,使黄体酮水平不稳定,而且使用不方便,患者耐受性差;阴道栓剂可使子宫内膜局部有较高的孕激素浓度,但常伴有药物辅剂残留导致的阴道分泌物增多等不适,且价格较贵不被广泛使用;口服黄体酮是微粒化的天然黄体酮,由于其药代动力学的特点,吸收率和生物利用度都有所提高,这对于黄体功能不足的治疗极为有利。本研究对10例非子宫性闭经患者给予口服黄体酮胶丸治疗,结果有6例子宫内膜是呈分泌期改变,但4例患者仍是增生期子宫内膜。显示口服黄体酮有明显的孕激素活性。解释其原因:从服药前体内E2水平可以看出内膜转化组的E2水平(209.19±8.00pmol/mL)明显高于未转化组(85.88±12.66pmol/mL),显示雌激素水平较低使子宫内膜增生不充分,由E2诱导的子宫内膜P受体发育不良,故而子宫内膜不能对P有所反应而仍表现为增生期子宫内膜。本研究对10例非子宫性闭经患者给予口服黄体酮胶丸治疗,结果有6例子宫内膜是呈分泌期改变,但4例患者仍是增生期子宫内膜。显示口服黄体酮有明显的孕激素活性。解释其原因:从服药前体内E2水平可以看出内膜转化组的E2水平[(209.19±8.00)pmol/mL]明显高于未转化组[(85.88±12.66)pmol/mL],显示雌激素水平较低,使子宫内膜增生不充分,由E2诱导的子宫内膜P受体发育不良,故而子宫内膜不能对P有所反应而仍表现为增生期子宫内膜。本研究结果表明,肌注HCG、肌注黄体酮和口服黄体酮都有黄体支持的作用,其中肌注黄体酮组血清P水平最高[(124.62±58.64)nmol/L],口服黄体酮组[(110.76±63.41)nmol/L]接近肌注组水平,肌注HCG组水平[(94.03±46.91)nmol/L]稍低于肌注黄体酮组,但3者间差别无显著性。表明口服黄体酮可以替代肌注黄体酮和HCG进行黄体支持。同时还发现口服黄体酮200mg/d与肌注黄体酮20mg/d的生物效应相当,这与文献报道相符。尽管孕激素的最佳治疗剂量及用药途径尚有争议,但口服孕激素患者的依从性明显优于其他途径。因此认为口服黄体酮作为一种黄体支持的方式,使用更方便,值得在临床中广泛应用。本研究中30例口服黄体酮后有4例出现轻微不适,如头晕、乏力、嗜睡、恶心,无明显的不良反应。3组黄体支持的患者妊娠率无显著差异,所有妊娠患者均保胎至妊娠7周,目前观察的