肝癌介入治疗的研究进展

肝癌介入治疗的研究进展

核电站肝癌的phc（phc）是一种危害人类健康的严重疾病之一。在ph检查和早期阶段发现许多肝细胞癌是不可抗拒的。它在抑制肿瘤生长和提高患者的生存率方面发挥了显著作用。对肝癌的介入治疗有如下一般介绍。1肝肿瘤的血管性干预治疗1.1灌注化疗药物经肝动脉化疗栓塞术TACE(TranscatheterArterialChemoembolization,TACE)和经动脉灌注化疗TAI(TranscatheterhepaticArteryInfusion,TAI)是目前肝癌治疗的首选.导管选择性插入肝动脉栓塞肿瘤供血使其缺血坏死,灌注化疗药物使瘤区药物浓度明显增高;化疗药物和碘油混合成乳剂注入肿瘤供血动脉和新生血管,一方面阻断了肿瘤的血液供应,另一方面化疗药物可在肿瘤局部缓慢释放,持续性的杀死癌细胞,致使肝肿瘤缺血性坏死和诱导肝肿瘤细胞凋亡.自1976年Goldstain首先报道经肝动脉栓塞术肿瘤恶性肝脏肿瘤后,该技术已在全球范围推广并取得明显进展,目前主要适用于不能手术切除的中晚期肝癌.文献中报道了1061例不能手术的肝癌采用TACE治疗后1～5a生存率分别为51%、28%、13%、8%、6%.现在临床上对一些不能切除原发性肝癌通过TACE治疗,达到二次手术的目地,二期切除率达10%～20%,因个体差异致每例病人对TACE治疗后肿瘤缩小的速度和程度也不一致,末次TACE与手术切除时间难做出统一规定.TACE的缺点是栓塞不完全及术后侧枝循环形成.另外,TACE对播散卫星灶和门静脉癌栓的治疗有限,更难于控制病灶的远处转移,且不能阻断肝癌的发生.1.2肝动脉—门静脉联合化疗栓塞肝癌具有肝动脉与门静脉双重供血的特点,在肿瘤边缘部分以门静脉供血为主,或对于动静脉漏的病人,或肝动脉多次栓塞后致肿瘤的供血动脉狭窄、闭塞,均将导致门静脉对肿瘤的供血增加.把化疗药物总量的2/3肝动脉注入,1/3脾动脉注入,通过脾静脉—门静脉回流行门静脉化疗.肝动脉—门静脉联合化疗栓塞可明显提高疗效.1.3热疗联合治疗的应用恶性肿瘤的微血管有别于正常组织血管,其缺乏血管平滑肌和外膜,管壁易损,缺乏神经调节能力,且动静脉吻合丰富,血流缓慢,血流量仅为正常组织的2%～15%,常温下处于开放状态,受热后不能随温度变化调节血管.热栓塞后肿瘤内热量不能像正常组织一样随血流散发,肿瘤组织较正常组织高5～7℃而被破坏.目前国内学者研究较多,文献中报道:控制导管流出温度在45～50℃,维持时间10min,对正常组织不产生明显损伤,疗效确切;同时,考虑到药物浓度对心肺功能的影响,国内外学者采用的总液体量为600～1000mL.迄今已经证明部分铂类、阿霉素、紫杉醇及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂足叶乙甙和替尼铂甙等药物可与热疗发挥协同作用.目前应用广泛的为杨继金等采用的“夹心面包”法进行肝癌热化疗,但该方法术中及术后可能会出现全身性热反应,如发热、血压升高、心动过速等;其次,对瘤区温度缺乏有效的监测和控制,同时温热是否会进一步加重或加快肝脏损害,目前仍无大样本资料及远期随访结果,也为我们超选择性插管技术及温度控制提出了更高的要求.1.4目的基因的长期激励随着基因工程和介入放射学技术的发展,介入性基因治疗为介入放射学的发展开辟了新的领域.目前将基因治疗分为:自杀基因治疗、免疫性基因治疗、抑癌基因治疗、RNA干扰技术、反义基因治疗、多药耐药基因治疗及联合基因治疗等多种方式.经肝动脉直接注入目的基因,在提高目的基因在靶器官的浓度,相对定向的表达,增加感染率,减少毒副作用,如经血管留置药盒为外源基因的多次导入提供了条件.同时,与碘油混合,让其在肿瘤局部释放,提高了转染率.目前明确的有重组人P53基因腺病毒注射液获得了中国食品和药品管理局(SFDA)的认证,应用于临床(2005)取得了良好的疗效;多数肿瘤的基因治疗还处于发展的早期阶段,其在体外或动物上的成果不能完全用于人体,在具体临床应用上还面临许多困难.在基因的选择、运载、安全性等方面需要生物学家的继续努力,而改进介入技术,如何将目的基因导入肿瘤细胞,达到基因的持续表达,需要介入放射界的继续努力.2非血管性肝肿瘤的介入治疗2.1乙醇、乙酸联合注射经皮无水乙醇注射(PEI)或乙酸注射为常见的治疗方法.该方法起源于日本,因其安全、低廉、副作用少且可重复操作,目前仍为临床有效的肝癌治疗方法.经皮穿刺向肿瘤内注入乙醇或乙酸,其毒性作用直接作用于肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞使其迅速脱水、蛋白变性凝固,小血管闭塞,导致肿瘤变性、坏死,乙酸弥散能力强于乙醇,治疗效果好于乙醇注射.目前该方法主要用于治疗肿瘤直径<3cm或数目<3个的小肝癌,有学者报道用该方法治疗直径<3cm的小肝癌,1、3、5年生存率分别为95.9%、60.5%、36.9%.但该治疗方法对于较大非均质肿瘤难以彻底灭活,瘤缘残存常导致肿瘤的复发;多次治疗易导致累积性乙醇肝损害;乙醇或乙酸流向的不易操控易损害门静脉、胆管等结构.2.2其他类型肿瘤的治疗主要包括射频消融治疗(RFA)、经皮微波凝固治疗(PCMT)和高轻度聚焦超声等.其中,射频消融治疗被认为是最具有前景的方法.肿瘤组织具有不耐热的特点,46℃持续60min,细胞出现不可逆破坏,50～52℃持续4～6min可致组织脱水,细胞内的蛋白质变性,细胞膜崩解,60℃以上可导致肿瘤凝固性坏死,而在43～60℃,该区域内肿瘤细胞被杀死,而正常细胞可恢复.射频消融治疗(RFA)和经皮微波凝固治疗(PCMT)分别应用高频电流(频率为480～500Hz)和电磁波(频率为2450MHz)的热效应,采用射频电极和特制微波天线插至肿瘤中心,在极短的时间内产生60～100℃以上的局部高温,使肿瘤坏死.此类方法主要适用于直径<4cm的肿瘤,特别是少血管型肝细胞癌和肝转移瘤;肿瘤位于肝门部大血管附近、全身情况较差或切除后复发不能耐受手术的患者.文献中报道了45例肝癌切除后复发病例,单行RFA治疗1～3a生存率分别为82%、72%、54%;文献中报道了234个肝癌病例,单行PMCT治疗后1～5a生存率分别为92.7%、81.6%、72.85%、66.37%、56.7%.2.3经皮穿刺瞳刀技术主要包括氩氦刀等冷冻治疗.氩氦刀是新的冷冻外科治疗手段,20世纪90年代在美国兴起,其基本原理是利用氩气快速制冷产生的超低温(<140℃)作用于病变组织引起细胞内外冰晶形成、细胞脱水,氦气快速复温(20～40℃)导致肿瘤细胞坏死,达到治疗目的的微创外科技术.目前主要应用于肿瘤直径5cm以下,病灶不超过3个、肿瘤位于肝门大血管附近、全身情况较差或切除术后复发不能耐受手术的患者.文献中报道了经皮穿刺氩氦刀冷冻治疗肝癌,直径<3cm及>3cm肿瘤坏死率分别为100%和90%;文献中报道了142例早中晚期肝癌,其中位生存率分别为31.25月、17.41月、6.82月,对早期肝癌1～3a生存率70%、56.3%、37.5%,进展期肝癌1、2a生存率只有12.1%、6.1%,文献等文中对98例肝转移瘤冷冻消融治疗结果表明1～5a生存率分别为81%、62%、48%、28%.由此可见,氩氦刀对肝转移瘤和原发性肝癌的治疗效果是不同的,对于不同分期的原发性肝癌的中位生存率有明显差异.与RFA和MCT治疗相比,在减少肿瘤残存和转移、增强机体免疫力及延长病人生存期、减轻疼痛等方面,氩氦刀具有明显优势.3tace联合其他治疗方法治疗疗效大量临床实践已证明,多模式综合治疗优于单一治疗.根据患者的具体病情,尽量发挥各种治疗方法的最大治疗效果,合理、序贯应用,增强互补,避免拮抗,将有助于提高总体疗效.对于TACE联合化学消融、热消融及放射治疗,国内学者认为,应在TACE治疗的基础上,行化学消融、热消融及放射治疗将明显提高疗效.3.1tace联合pei治疗肺癌的临床效果目前认为TACE使肿瘤组织大部分坏死,而纤维间隔的破坏有利于乙醇的弥散,提高肿瘤的坏死率;破坏肿瘤外缘的门静脉及侧枝血管,加重了肿瘤的坏死并减少了肿瘤的复发,理论上联合治疗效果应优于单一治疗,但大部分的随机对照研究表明,TACE结合PEI治疗提高了肝癌患者的无瘤生存率,但并未延长患者的生存期.这提示影响肝癌患者生存期的因素除了肿瘤的复发外,患者的一些基础状况如肝功能等可能起了更重要的作用,以肝功分级及肝癌分期为基础的大规模随机对照研究可能有助于确定TACE联合PEI治疗肝癌的综合效果,但目前未见此方面的综合报道.3.2增加肿瘤的机构间冷却TACE治疗将减少肿瘤的血供和使肿瘤供养血管闭塞,减少肝动脉血流对消融的冷却作用,增加肿瘤的坏死范围;同时,热效应可提高化疗药物的摄取和对化疗药物的敏感性.文献等文中比较了RFA单独使用和与TACE联合应用的初步效果,结果显示联合应用者肿瘤消融区大于单独应用者.3.3保肝手术的放疗方法放射治疗分为外放射治疗和内放射治疗.TACE治疗需反复多次,局部复发率高,在TACE基础上结合现代放疗治疗原发性肝癌已成为综合治疗原发性肝癌的新热点.TACE之后,原发病灶更加清晰,碘油沉积有利于放疗时靶区的设定,同时肿瘤的缩小减小了放疗范围,而化疗药物存在于肿瘤内对放疗产生增敏作用.目前,一般先行TACE治疗一次,20～30d,第2次化疗前根据病灶大小和部位选用合适的放疗技术和时间剂量分割模式,对于>6cm的肿瘤,采用2～5Gy/次,总量50～60Gy;对于<5cm的肿瘤,肝功能较差不能耐受手术或TACE时,可直接放疗.目前,在TACE基础上,还可行内放射治疗,经肝动脉向瘤区注入131I碘油、131I抗人肝癌单克隆抗体、90Y或32P玻璃微球等行内放射治疗相继在临床应用,具有明显应用潜力.一般临床所用微球直径46～76μm,经肝动脉灌注后嵌顿在相应脏器的毛细血管床,在局部形成放射性栓塞作用,滞留于肿瘤内和周边放射性微球不仅发出射线,直接杀死、杀伤肝癌细胞;还可机械性栓塞肿瘤供血动脉,使血管闭塞,三者协同发挥对肿瘤的治疗作用.32P玻璃微球具有定向高效内放射作用,与90Y定向率相当,但半衰期长,便于保存,适合我国国情.文献中总结38例中晚期肝癌,观察组有效率、生存期与对照组比较有明显统计学意义,观察组有效率、生存期及疗效均较对照组好,但与其他治疗方式比较,有待循证医学的进一步研究.3.4tace治疗前后血清vegf的变化随着分子生物学技术的进步,针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗开始进入临床,人们称其为分子靶向治疗MTT(MolecularTargetedTherap-y,MTT).国内外学者研究发现,接受TACE治疗后的PHC患者血清VEGF含量明显升高,可能是部分患者在接受TACE治疗后较早发生扩散、转移的原因之一;TACE术后残余肿瘤中肿瘤细胞、内皮细胞的活性增强,这种效应以邻近血管狭窄处最为明显.以上研究结果提示:PHC的TACE治疗有必要与抗血管生成剂联用,以获得最佳疗效[18,19,20,21,22,23].3.5肝内大血管根据病情的不同,TACE与手术治疗时机的选择上是不同的.对于能手术切除的肝癌术前是否行TACE,目前存在不同意见.多数作者认为,可一期根治性切除的肝癌,不作术前TACE,特别是直径<5cm的单个肿瘤.对较大肿瘤(>10cm)无包膜,边界不清,又贴近肝内大血管;周边有子灶或多结节的肝癌,这样的肿瘤难以做到根治性切除.相反,经手术刺激后极易在短期内复发并且较术前增长扩散的更快,也会促发肝外转移,对此类肿瘤宜术前行TACE,若肿瘤明显缩小,周边子灶坏死,肿瘤周边形成炎性包膜,使边界变得清楚,可再行二期切除,其5a生存率达62.1%,疗效近似于小肝癌切除,远较一期姑息性切除为好.另外,肝癌切除术后有选择性的行预防性TACE是提高肝癌疗效的重要手段.术后行TACE其主要作用是经DSA证实有无术后残存微小癌灶并可进一步杀灭.如无复发病灶,则分别间隔3个月和6个月行2、3次肝动脉预防性灌注化疗,减少外科手术的复发,延长患者的生命.4化疗后的治疗以TACE为主的肝癌介入治疗经过30余年的发展,目前仍然不规范,主要表现在适应症的掌握及手术的规范操作上.以复旦大学附属中山医院为牵头承担单位、联合第二军医大学附属长海医院、北京中国医学科学院附属肿瘤医院等6家医院为协作单位,共同承担国家“九五”医学科技攻关计划:肝癌综合性介入治疗技术的应用研究.经过近5a的时间,制定出一套有效的肝癌综合性介入治疗规范化方案(草案).其主要内容包括:①严格掌握肝癌介入治疗适应症;②微导管超选择插管;③制定优化的“个体化”方案;④制定疗效观察、分析的指标和方案.近年有学者进行前瞻性随机对照研究后认为,TACE确有杀灭肿瘤\,提高中晚期肝癌疗效的一面,但有相当多的病例也显示了该疗法的局限性,甚至表现出疗效更差的一面.研究表明经TACE治疗后,虽有73%的肝癌病人50%以上的肿瘤组织出现坏死,但仅有5%是完全坏死,而残存的癌细胞会具有或产生更强的增殖和侵袭能力,如有的病例TACE后短期内,病人肝内出现多处或弥漫性播散灶,有的出现肺内多发转移灶等.此外肝癌结节周围区域及包膜为门静脉供血,TACE