食管癌的治疗现状

食管癌的治疗现状

目前，癌症的治疗方法仍然是手术为主的综合治疗。食管癌的外科治疗在我国已有70余年的历史,与70年前相比,在食管癌的诊断和治疗的方面都已取得了很大的进步。目前虽在食管癌分期、手术治疗模式选择、手术入路选择、淋巴结清扫方式及术后辅助治疗等方面已形成一些共识,但仍存在较多争议,本文就这些问题的共识与争议进行总结和评述,并对有争议的领域提出一些建议。1手术分期的确定标准2010年出版的第7版食管癌TNM分期是由美国癌症联合会(AJCC)与国际抗癌联盟(UICC)共同制定的分期标准,根据手术切除标本确定的病理分期(pTNM)是食管癌分期的“金标准”。但对于术前食管癌患者来说,只能依据术前临床分期(cTNM)来确定其治疗方案。因此,术前准确的临床分期是选择合理的治疗方案的基础。1.1eus联合ct检查临床分期主要通过以下一系列检查来确定:食管造影、食管镜检查/气管镜检、淋巴结穿刺细胞学检查或活检、超声内镜(endoscopicultrasonography,EUS)、超声内镜引导下细针穿刺(endosonographyguidedfineneedleaspiration,EUS-FNA)、加强胸腹部CT、正电子发射断层扫描(positronemissiontomography,PET)、PET/CT、骨扫描、脑核磁及胸腔镜与腹腔镜检查等。目前食管癌分期主要依据加强颈、胸、腹部CT,食管EUS,骨扫描,脑核磁及PET/CT等检查。CT对T分期的灵敏度为58%~69%,特异度为40%~80%,准确度为43%~68%。CT很难发现早期食管癌,也不能准确分辨食管癌的浸润深度,对T分期的准确度较低,但对外侵和转移的判断优于超声检查。CT对N分期的灵敏度为42%~84%,特异度为67%~92%,准确度为58%~66%。通常淋巴结最大短径>1.0cm可考虑为转移,但不能区分炎症或肿瘤引起的淋巴结肿大,可导致假阳性或假阴性。CT对M分期的灵敏度、特异度及准确度分别为33%~81%、66%~97%和74%~90%。EUS是评价食管癌临床分期最重要的检查手段,对T和N分期的准确度要优于CT,在判断食管癌外侵程度准确度方面也有其优势。其判断T分期T1的灵敏度为81.6%,特异度达99.4%,T4的灵敏度为92.4%,特异度达97.4%。EUS-FNA淋巴结活检可进一步提高N分期的准确率,灵敏度为92%,特异度为93%。PET/CT结合了螺旋CT和PET的优势,将PET代谢图像与CT断面剖析图像合二为一。与CT比较,明显提高了N与M分期的准确度。PET/CT检查对N分期灵敏度、特异度及准确度分别为96.0%、81.0%和90.0%,M分期的灵敏度、特异度及准确度分别为78.0%、93.0%和84.0%。EUS联合CT可以对食管癌治疗前分期进行较完整评估,且检查费低于PET/CT,因此,EUS结合CT检查应为一个较经济且准确率高的术前分期检查方法。EUS联合PET/CT检查,可使局部病灶、区域淋巴结及远处转移等判断更为准确,但因该联合检查费用昂贵,使其在临床的应用受到限制。胸腹腔镜检查分期,因手术创伤和需要全身麻醉而不宜进行广泛使用。1.2新分期和新期后的淋巴结转移ta病理分期依据手术探查以及手术切除的食管和相应淋巴结的检查。我国原先使用的食管癌国际分期标准为UICC1997年食管癌TNM分期标准,为了与国际分期同步和交流,建议采用AJCC和UICC发布的2010年版(第7版)食管癌TNM国际分期标准。新分期强调了淋巴结转移数目对预后的影响,且早期食管癌中分出T1a和T1b两个期别。主要目的是把能做腔镜下黏膜切除的患者与需要手术切除的患者区分开。晚期食管癌中又区分T4a和T4b两个期别,将能手术切除与不能手术切除的患者区分开。同时还增添了分段和分化程度在分期中的作用,使分期更加复杂。新分期中虽加入了以转移淋巴结的个数来分期,但是并没有考虑到淋巴结转移的范围(野数)对患者预后的影响。期望通过目前正在进行的全国食管癌诊疗项目和未来进行的多中心随机分组研究课题获得这方面的更有力证据,在下次修改时使之更完善。2对于非全日制流行病的综合治疗，主要是手术，不同时期的癌症2.1并发症的预防Ⅰ期食管癌应首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者,可行根治性放疗。完全性切除的Ⅰ期食管癌,术后不推荐辅助放疗或化疗。内镜下黏膜切除(endoscopicmucosalresection,EMR)仅限病变局限于上皮层或黏膜内未侵及黏膜下层不伴有淋巴结转移者,而侵及黏膜下层的早期食管癌应行标准食管癌切除术(胸腹腔镜手术或常规开胸手术)。2.2术后辅助放疗或化疗Ⅱ期食管癌应首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者,可行根治性放化疗或放疗。完全性切除的T2-3N0M0患者术后不推荐辅助放疗或化疗。对于完全性切除的T1-2N1M0患者,术后行辅助放疗可以降低局部复发率并可能提高5年生存率。尤其是经左胸的食管癌手术患者,术后辅助放疗可能降低右上纵隔和颈部的局部淋巴结转移率。对于食管鳞癌,目前尚无足够证据支持术后化疗;而食管腺癌,可以选择术后辅助化疗。2.3助放化疗的联合放射治疗对于T1-2N2M0,T3N1-2M0和部分T4aN0-2M0(侵及心包、膈肌和隔膜)患者,目前仍选择以手术为主的综合治疗,对于Ⅲb或Ⅲc期可考虑先行术前辅助治疗后再手术(新辅助化疗或术前放化疗),建议有条件的医院可以开展新辅助放化疗(含铂方案的化疗联合放射治疗)的研究,与单一手术相比,术前同期放化疗可能提高患者的总生存率。与单纯手术相比较,术前化疗并未提高总体长期生存率,故不推荐术前化疗。与单纯手术相比较,术前放疗也不能显著改善总体生存率,但可提高局部控制率和切除率。故对于术前检查发现肿瘤外侵明显,外科手术不易彻底切除的食管癌,通过术前放疗可以提高切除率。对于不能手术的Ⅲ期患者,目前的标准治疗是放射治疗或同步放化疗,有条件的医院可以开展同步放化疗的研究(含铂方案的化疗联合放射治疗)。对于以上Ⅲ期患者,尤其左后外侧开胸者,术后行辅助放疗可提高局部控制率和5年生存率。对于食管鳞癌目前尚没有足够证据支持术后化疗。但对于N1-3和有脉管瘤栓的患者可以考虑加用术后化疗。对于食管腺癌,可以选择术后辅助化疗。2.4姑息性放疗和并发症治疗Ⅳ期食管癌以姑息治疗为主,姑息治疗手段主要包括姑息性放疗、内镜治疗(如食管支架、食管扩张等)、营养支持和止痛等对症治疗。可以加用化疗或试用靶向治疗。治疗目的为延长患者的生命,提高生活质量。3手术入路和淋巴结切除食管癌切除术包括肿瘤的切除和消化道的重建,由于胸段食管位于后纵隔内,可以经左胸、右胸和纵隔途径切除病变食管。因此,食管癌的治疗存在手术径路多、手术方法多和各家报道结果不一致等问题。在手术入路选择、淋巴结清扫方式选择等方面尚存在较多的争议。如传统的左胸一切口不完全二野淋巴结清扫与经右胸的三野淋巴结清扫、部分的与全部的食管切除、标准的与局部整块的切除、开胸与非开胸经食管裂孔的食管切除、常规开胸与经胸腹腔镜食管癌手术等。较早期的食管癌应行根治性即完全性切除,包括食管及其周围的结缔组织和引流区域的淋巴结,食管的切除争取距肿瘤上下缘3~5cm以上,用胃重建食管是最常用和最可靠的方法。除了颈段食管癌外,全食管切除不宜常规使用。3.1肿瘤的切除开胸径路的选择应根据肿瘤的部位,术前T、N分期,患者的具体情况及术者的习惯综合考虑。对于胸中下段食管癌切除术,术前分期为T1-3N0-1M0者和无右上纵隔肿大淋巴结转移者,可以考虑经左胸径路行食管癌切除及消化道重建。其优点是只需一个切口,不需变换患者体位,便于了解病变与主动脉和左主支气管的关系,方便处理切除肿瘤时导致这些重要器官的意外损伤。缺点是左胸径路不能清扫右上纵膈的淋巴结。因此,当术前分期检查提示右上纵隔或气管-食管沟有肿大淋巴结时,建议选择右后外侧切口开胸+腹正中切口进行手术治疗(Ivor-Lewis)。对于胸上段食管癌,应常规选择经右胸三切口手术(Levis-Tanner):右后外开胸切口+颈部+腹正中切口,其优点是显露主动脉弓后和弓上的食管较满意,便于处理肿瘤与气管膜部、隆凸及左主支气管和奇静脉的关系,便于清扫左右气管食管沟和喉返神经旁的淋巴结。右胸途径可以清扫胸部食管床的所有引流区域淋巴结,特别是高转移部位的右侧气管食管沟和右侧喉返神经旁淋巴结。愈来愈多的证据显示,右胸途径二切口或三切口可以降低下颈和上纵隔淋巴结复发转移率,并一定程度上提高术后生存率。因此,目前胸中下段食管癌已趋向于选择右后外侧两切口逐步替代左右外侧一切口手术。3.2城市理高血压之法非开胸经颈部和腹部切口切除食管在我国少见,个别医生试用纵隔镜游离食管,由于不能直视下切除肿瘤和淋巴结或在狭小空间内操作,容易误伤周围重要结构。因此,该方法仅适用于高龄、心肺功能差、胸膜腔广泛黏连不宜进胸者。此术式的最大缺点是不能直视下切除肿瘤和清扫区域淋巴结,不太符合肿瘤外科治疗原则。3.3淋巴结清扫方法和适应症淋巴结清扫范围应根据原发病灶的部位、浸润深度和术前检查结果等来决定。按淋巴结清扫方式和适应证可分为以下3类。3.3.1气管叉以下部位的嘴唇和呼吸道感染即不行双侧喉返神经链淋巴结清扫,适合发生于气管分叉以下部位的食管癌(胸中下段病变),且病变的浸润深度局限于T1~T3期,术前检查颈部和右上纵隔及气管食管沟无肿大淋巴结的患者。3.3.2传统淋巴结活检即加行上纵隔及双侧喉返神经链淋巴结清扫,适合发生于气管分叉以下部位的食管癌,且病变的浸润深度局限于T1~T3期,术前检查右上纵隔及气管食管沟有肿大淋巴结,但颈部无明显肿大可疑转移淋巴结的患者。3.3.3得到了大的手术即颈、胸及腹部食管引流区域淋巴结全清扫,适合发生于气管分叉以上或以下部位食管癌,且病变的浸润深度局限于T1~T3期,转移淋巴结个数在1~6个,术前检查(颈部B超或CT)发现右上纵隔和颈部有可疑肿大转移淋巴结的患者。如果行Ivor-Lewis手术时,术中发现右上纵隔喉返神经旁有肿大淋巴结者,可以做冰冻检查,如确定有转移,可以考虑术中行颈部淋巴结清扫,如果未作冰冻检查,术后病理报告有转移者,可以考虑术后2周再行颈部淋巴结清扫。这种依据术前检查或术中冰冻结果行选择性三野淋巴结清扫可以避免颈部清扫带来的创伤。三野淋巴结清扫虽提高了食管癌术后分期的准确度,延长了肿瘤的控制时间,可提高总5年生存率。但对于病期较早的患者,三野清扫变成过度治疗,带来巨大创伤,不利于患者术后恢复的手术方式。而对于已有广泛淋巴结转移的晚期患者,三野清扫仅起到姑息治疗的作用,无限度扩大手术并不能使患者获益。因此,三野淋巴结清扫只适合有几个局部淋巴结转移,但还没有潜在远处转移的患者。因此,必须在术前精确定期基础上严格掌握适应证。提倡要有选择性地进行三野清扫,而不是针对所有胸段食管癌患者。建议在有条件的单位开展并组织全国性协作组进行胸段食管癌的完全二野与三野淋巴结清扫的对比研究,不完全二野与完全二野的淋巴结清扫对比性研究,不完全二野淋巴结清扫+术后放疗与单纯不完全二野淋巴结清扫的对比研究,以获得更多的有力证据。4单一外科治疗对于局部晚期(T3N1、T1-2N2,T4aN0-2)的食管癌,单一外科的治疗效果已处于平台期,目前大家公认的观点是走多学科综合治疗之路。4.1术后生存率及相关资料分析术前放疗国内外研究较多,但报道年代均较早,且病理类型和放疗技术差异较大,各组报道的结果也不完全一致。汪楣等报道的418例前瞻性随机分组食管癌术前放射治疗联合手术与单纯手术的对照研究结果显示:术前放疗联合手术组(195例)与单纯手术组(223例)相比,术后淋巴结转移率为22.3%vs40.8%(P<0.01);术后5年生存率为42.8%vs33.1%(P=0.024)。河北医科大学附属第四医院报道了200例随机分组研究结果:术前放疗联合手术组(100例)与单一手术组(100例)相比,术后淋巴结转移率为7.8%vs20.0%(P<0.05),术后5年生存率为34.4%vs30.0%(P>0.05)。5组(1147例)食管癌术前放疗随机分组研究资料Meta分析结果(2005年)显示:术前放疗对可切除的食管癌提高5年生存率为4%,术前放疗可减少可切除食管癌11%的死亡风险。从目前这些资料分析发现,术前放疗不能显著改善可切除食管癌患者的生存率。目前认为与单一外科相比较,术前放疗对延长总体远期生存作用有限,但能显著延长有重度放疗反应者的长期生存率。术前放疗能提高外科切除率,减少局部复发率。还适用于肿瘤有外侵或癌性黏连、外科切除有困难者。当年的放疗技术尚不能达到目前的水平,目前应用适形调强放疗和CT模拟定位与原来外照射技术相比可明显提高放疗效果,减少放疗不良反应。因此,术前放疗需要应用目前放疗技术再进行随机分组研究以确定其地位。4.2ddp+5-tfa的生存适应证及不良反应风险以铂类药物为基础的化疗方案(DDP+5-FU/紫杉醇)对食管癌进行术前化疗研究近年报道较多,但结果并不一致。Kelsen等报告440例食管癌患者术前化疗:化疗联合手术组(213例),PPD+5-FU3个周期后休息2~4周,之后接受手术,术后接受PPD+5-FU2个周期化疗;单纯手术组(227例)直接手术。结果显示,两组中位生存期差异无统计学意义(14.9vs16.1个月,P=0.53),认为DDP+5-FU术前化疗无明显生存益处。Malthaner等对11个随机分组研究(2019例患者)中的8个有详细描述生存的临床研究(1729例患者)进行Meta分析,术前化疗可能改善生存(HR=0.88;95%CI:0.75~1.04)。化疗联合手术组与单纯手术组相比:总切除率(RR=0.96;95%CI:0.92~1.01)或完全切除率(R0)(RR=1.05;95%CI:0.97~1.15)差异无统计学意义(P>0.05);化疗联合手术组与单纯手术组相比:肿瘤复发率(RR=0.81;95%CI:0.54~1.22)或非致命并发症率(RR=0.90;95%CI:0.76~1.06)差异无统计学意义(P>0.05);化疗联合手术组不良反应风险:11%~90%。目前认为:与单纯手术组相比,术前化疗可能改善胸段食管癌患者的生存,特别是术前达到CR的患者,但证据还不是很充分。化疗增加患者不良反应,对提高切除率和完全性切除率不明显。鉴于目前术前化疗的作用尚无定论,建议有条件的单位可以开展术前化疗临床试验研究以明确术前化疗的作用。4.3提高总体生存率CRT较术前单一放疗或化疗的效果更佳。上海市胸科医院2007年报道了86例局部晚期食管癌同期放化疗(43例)与单纯放疗(43例)对照研究,两组的CR率为32.6%和13.3%;CR+PR率为90.7%和75.6%,证明术前同期放化疗明显好于单纯放疗。中山大学肿瘤防治中心2008年报道了40例胸段局部食管癌患者行术前放化疗,研究结果显示CR+PR率为83%,pCR率为23.8%,根治性切除率为97.5%,1、3和5年总生存率分别为66.9%、54.5%和44.9%。说明术前放化疗可以明显提高总体生存率。2004年,Fiorica等报道6个临床试验(n=768)术前放化疗Meta分析结果:术前放化疗可提高食管癌患者的3年生存率(OR=0.53;95%CI:0.31~0.93;P=0.03)。2007年,胡巧英等报告8个术前放化疗随机分组对照试验Meta分析结果(n=1110显示:术前放化疗可以延长食管癌患者1年生存率(OR=1.33;95%CI:1.03~1.72;P=0.03和3年生存率(OR=1.62;95%CI:1.19~2.20;P=0.002)。术前放化疗虽加重了不良反应,但尚算安全可行。术前放化