辅助化疗治疗肺癌的研究进展

辅助化疗治疗肺癌的研究进展

肺癌是对人类健康和生命的最大肿瘤之一。随着我国工业化速度的加快和烟雾弥漫，发病率在我国城市迅速增长，已成为中国城市人口肿瘤死亡的第一个原因。自1933年GrahamEA为1例肺癌患者成功实施全肺切除后,开始了外科治疗肺癌的时代。随着外科技术和麻醉技术的迅速发展,外科治疗肺癌技术已日臻成熟,但治疗结果却不尽如人意。对肺癌认识的不断提高使治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代,肺癌的异质性要求治疗应力争达到个体化,但外科手术仍是非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)治疗的首选方案,辅助和新辅助化学疗法、放射疗法以及靶向治疗改善了肺癌外科治疗的结果,并扩大了肺癌外科治疗的适应证范围。现将非小细胞肺癌的分期、外科治疗以及辅助治疗的新进展进行综述。1病例检查及评估科学准确的临床分期是决定治疗方案的重要前提,无论如何强调治疗前临床分期的重要性都不为过。肺癌临床分期的方法分为无创分期和有创分期。常用的无创分期技术包括胸部螺旋CT、正电子发射计算机断层扫描(positronemissiontomography,PET)/CT、头颅MRI、上腹部CT或超声以及全身骨显像(ECT)等。对于已确诊或高度怀疑肺癌的患者,应常规行胸部及上腹部(包括肝脏和双侧肾上腺)增强CT扫描、头颅MRI及全身骨显像检查,以除外肺外远处转移。对于没有远处转移的肺癌,明确有无纵隔淋巴结转移是决定外科治疗的关键因素,肺癌纵隔淋巴结N分期的方法也分为无创分期和微创分期,两种方法各有不同的临床优势。1.1表现为未来临床研究的指标,pet具有很强的敏感性和特异性胸部CT:通过总结1991年至2006年间35个资料完整、共5111例NSCLC的临床研究,发现纵隔淋巴结转移率平均为28%(18%~56%),CT判断纵隔淋巴结转移的总体敏感性和特异性分别为51%和86%。另外2个大规模的荟萃分析显示,CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性、特异性分别为61%、79%和64%、74%。虽然胸部CT判断纵隔淋巴结转移的准确性并不高,但其是纵隔无创解剖最好的研究方法,可对可疑淋巴结进行进一步有创检查提高准确的解剖定位。正电子发射计算机断层扫描:PET通过检测组织细胞内葡萄糖代谢情况来判断病变的良、恶性。对于CT扫描显示纵隔淋巴结肿大的病例,PET的敏感性和特异性分别为100%和78%。即PET判断肿大的转移淋巴结准确性极高,但有近1/4为假阳性,多为肉芽肿和炎性反应病变。1994年至2006年的44个资料完整共2865例NSCLC的临床研究显示,纵隔淋巴结转移率为29%,PET判断NSCLC纵隔N分期的敏感性和特异性分别为74%和85%,20%正常大小的转移淋巴结PET扫描为假阴性。PET的缺点是空间分辨率不高,新一代PET的空间分辨率为7~10mm。对于肺癌N分期,PET-CT的敏感性和特异性分别为85%和84%,明显优于CT(70%和69%)。1.2之间的活检纵隔镜:纵隔镜需在手术室全麻下进行,在美国多于手术当天即可出院。合并症发生率和死亡率分别为2.0%和0.08%。经颈部纵隔镜可以对1、2L、2R、4L、4R以及隆突前7组淋巴结进行活检,但不能达到3A、3P、5、6、隆突后7、8、9组淋巴结。应常规检查2R、2L、4R、4L及第7组淋巴结,对5、6组淋巴结活检需实施前纵隔切开术(Chamberlain术),扩大的经颈部纵隔镜检查可取代前纵隔切开术对5、6组淋巴结进行活检。近年视频辅助纵隔镜技术的应用扩大了传统纵隔镜的探查范围,现在应用视频辅助纵隔镜已能完成系统性纵隔淋巴结清除。纵隔镜淋巴结活检的敏感性和假阴性率分别为80%和10%,特异性和假阳性率为100%和0。42%~57%的假阴性原因为纵隔镜不能达到该淋巴结。视频辅助纵隔镜淋巴结活检的敏感性和假阴性率分别为90%和7%。据文献报道,对于临床诊断为N0的NSCLC进行纵隔镜检查,诊断纵隔淋巴结转移的敏感性和假阴性率分别为45%和8%,发现约15%的患者存在淋巴结转移。由于假阴性率较低,推荐用纵隔镜来排除正常大小的纵隔淋巴结转移。纵隔镜至今仍是肺癌N分期的金标准,但随着支气管镜针吸活检(transbronchialneedleaspiration,TBNA)、食管镜超声引导针吸活检(esophagealendoscopicultrasoundneedleaspiration,EUS-NA)、气管镜超声引导针吸活检(endobronchialultrasoundneedleaspiration,EBUS-NA)等新技术的应用和成熟,纵隔镜有逐渐被替代的趋势。支气管镜针吸活检:支气管镜针吸活检可以方便、安全地在门诊进行,较少出现严重合并症。该检查方法主要用于评价隆突下淋巴结。穿刺气管旁淋巴结有一定的困难,80%~90%的病例都能获得足够的标本。WallaceMB综合分析了17项临床研究结果,发现TBNA的敏感性和假阴性率分别为78%和28%;特异性和假阳性率分别为100%和7%。TBNA多应用于CT扫描显示纵隔淋巴结肿大的患者,由于其假阴性较高,不适于正常大小的纵隔淋巴结活检,并且阴性结果不能完全排除淋巴结转移。食管镜超声引导针吸活检:该方法具有很高的安全性,发生感染和出血的概率很低,尤其适合于第9、8、7和5组淋巴结活检,对直径小于1cm的淋巴结也能准确穿刺。但对2R、2L、4R、4L进行可靠的活检比较困难。DetterbeckFC总结了16篇用EUS-NA行NSCLC纵隔淋巴结分期的报道,其总体敏感性和假阴性率分别为84%和19%;特异性和假阳性率为99.5%和0.4%。对于CT扫描纵隔淋巴结肿大的患者,EUS-NA敏感性和假阴性率分别为87%和22%;特异性和假阳性率为98%和2%。对于CT扫描纵隔淋巴结正常大小的患者,EUS-NA敏感性和假阴性率分别为66%和14%;特异性和假阳性率为100%和0%。气管镜超声引导针吸活检:早期的EBUS-NA不能做到经支气管镜超声实时引导纵隔淋巴结穿刺活检,随着技术的进步,现已能做到实时引导穿刺过程,可以安全地穿刺1R、1L、2R、2L、4R、4L、7、10R和10L。其判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为90%和24%。1项对100例临床诊断为Ⅰ期的NSCLC患者应用EBUS-NA进行2R、2L、4R、4L、7、10R、10L、11R和11L组淋巴结活检,发现9例患者有淋巴结转移,随后所有患者均进行了手术切除,证实EBUS-NA诊断临床Ⅰ期肺癌淋巴结转移的准确性、特异性和阴性预测值分别为89%、100%和98.9%,提示EBUS-NA可用于评价正常大小的纵隔淋巴结。实时EBUS-NA对同一淋巴结进行3次活检,可使诊断的准确性、敏感性以及阴性预测值分别提高至98.4%、95.3%和97.6%。2手术和外科治疗2.1肺叶手术的安全性为了比较肺叶切除与局限性肺切除的治疗效果,北美肺癌研究组于1982年设计实施了一个前瞻性多中心临床研究,1995年报告的最终结果发现,与肺叶切除术相比,局限性肺切除并不能减少围手术期合并症和死亡的发生,亦不能保留更多的手术后肺功能。但手术后局部复发率较对照组增加3倍,局部复发和远处转移合计增加75%,肺癌特异性死亡率增加50%。因此认为肺叶切除术仍是肺癌的标准手术方式。一个多中心回顾性调查统计了291例ⅠA期NSCLC手术治疗的资料显示,291例中肺叶切除167例,局限性(肺段或楔形)切除124例。在局限性切除病例中,48%(60例)给予了内照射。结果发现内照射使肺癌局限性切除后局部复发率从17%降至3.3%。对于直径小于2cm的肺癌,肺叶切除术和局限性切除术在生存率上差异无统计学意义,但直径为2~3cm的肺癌肺叶切除术后中位生存期(77个月)明显长于局限性切除(44.7个月)。PasiniF回顾性总结了167例ⅠB期NSCLC预后资料,其中126例行肺叶切除,41例行局限性切除的病例同时行内放射治疗。结果发现2种手术方法的局部复发率(4.8%vs3.4%)、4年无病生存率(43.0%vs42.8%)和总生存率(51.8%vs54.1%),差异均无统计学意义。目前美国外科医师学会肿瘤组正在进行1项Ⅲ期临床研究-ACOSOGZ4032,以确定125I内照射能否增加Ⅰ期NSCLC局限性切除术后的局部控制率。2.2手术的安全性分析肺癌区域淋巴结转移具有重要的分期及预后意义。切除区域淋巴结是肺癌手术不可或缺的步骤。肺癌手术中纵隔淋巴结最佳切除方式仍存在争议。几项仅有的关于不同纵隔淋巴结切除方式的前瞻性研究未能得出相同结论。德国学者IzbickiJR发现,根治性系统性纵隔淋巴结清除(radicalsystematicmediastinallymphadenectomy,LA)组手术时间较纵隔淋巴结采样(mediastinallymphnodesampling,LS)组显著延长;LA和LS均能提供准确N分期,但LA较LS能发现更多的多组纵隔淋巴结转移,提供详细的N2分期信息。多组纵隔淋巴结转移与单组转移相比,总生存期及无远处转移生存期均明显缩短。LA组与LS组相比,似乎可以降低局部复发率,但差异无统计学意义,而远处转移率、总体生存率均无明显差异。进一步分析显示,对于pN1和pN2仅有1组淋巴结转移者,LA可显著提高无复发生存率(P=0.037),似可提高总体生存率(P=0.058)。但对于pN0患者,LA未显示出任何生存优势,提示较局限的pN2转移患者可能从LA中获益。美国东部肿瘤协作组在进行的ECOG3590研究中,将373例Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者进行随机分组。其中,187例行淋巴结系统采样(systematicsampling,SS),186例行完全纵隔淋巴结切除(completemediastinallymphnodedissection,CMLND)。同样发现2组确诊N1和N2的效率相似,但2组诊断多站淋巴结转移的差异有统计学意义(12%vs30%,P=0.001)。CMLND组中位生存期显著长于SS组(57.5个月vs29.2个月,P=0.004)。进一步分析发现CMLND的生存优势主要体现在右侧肺癌(66.4个月vs24.5个月,P<0.001)。来自于中国的关于系统性淋巴结切除的前瞻性随机对照研究获得了与西方学者相异的临床结果,共入组532例患者,其中系统性淋巴结切除(systematicnodaldissection,SND)组268例,纵隔淋巴结采样(mediastinallymphnodalsampling,MLS)组264例。2组的5年生存率分别为:Ⅰ期82.16%vs57.4%;Ⅱ期50.42%vs34.05%;ⅢA期26.98%vs6.18%。多变量分析显示淋巴结清扫方式、PTNM分期、肿瘤大小以及转移淋巴结个数是影响术后长期生存的主要因素。MLS组术后病理分期Ⅰ期比例较大,ⅢA期比例较小。而在SND组恰恰相反,作者认为MLS分期准确性差,导致分期漂移,影响对生存率进行统计分析。NSCLC手术中淋巴结清除范围尚未达成广泛一致。从仅仅进行目测到实施系统性淋巴结清除,不同医学中心的临床实践中淋巴结清除范围差别极大。各自对手术方式的描述也不尽统一,这可能是导致临床结果不尽相同的部分原因。为了使肺癌手术进一步规范,欧洲胸外科医师协会制定了肺癌淋巴结清除方式的定义、手术操作规范及切除淋巴结病理检查标准指南。将淋巴结清除方式分为5类:1)选择性淋巴结活检(selectedlymphnodebiopsy):仅仅切取几个可疑淋巴结进行病理检查以确定N分期,用于肿瘤不能被切除的开胸探查手术。2)采样(sampling)和系统采样(systematicsampling):采样指基于手术前影像学或手术中发现,切取几个有代表性的淋巴结;系统采样指根据原发肿瘤特点切除预先选定的几站区域淋巴结。3)系统性淋巴结切除(systematicnodaldissection):系统清除明确解剖标志内包含淋巴结在内的所有纵隔组织。4)肺叶特异性系统淋巴结清除(lobe-specificsystematicnodedissection):根据原发肿瘤所在肺叶的不同,清除特定区域内包含淋巴结在内的纵隔组织。5)扩大淋巴结切除(extendedlymphnodedissection):通过胸骨正中切口及颈部切口清除双侧纵隔及颈部淋巴结。国际肺癌研究协会(InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,IASLC)分期委员会制定的肺癌完全切除(R0)标准包括系统性淋巴结切除或肺叶特异性系统淋巴结切除。最少切除6枚淋巴结,3枚肺门、叶间或叶内淋巴结,3枚纵隔淋巴结,其中必须包含1枚隆突下淋巴结。资料显示,对于NSCLC手术中清除淋巴结的数量是肺癌预后预测因素,多于4枚者生存率明显好于少于4枚者。建议清除淋巴结的数量为11~16枚。Cochrane系统综述数据库分析了11个前瞻性随机对照临床研究共1910例NSCLC患者,结果显示对于Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者,肺切除合并完全纵隔淋巴结清除术后生存期长于肺切除合并系统性淋巴结取样。正在进行的美国外科医师学会肿瘤组ACOSOGZ0030的研究目的是比较系统性淋巴结清除与淋巴结取样能否影响NSCLC患者术后生存期。初步的结果显示,2种淋巴结切除方式的术中出血量、死亡率和住院时间等差异无统计学意义,系统性淋巴结清除手术时间长于淋巴结取样,术后引流量也较淋巴结取样多。两者对手术后长期生存的影响将于2年后公布。2.3肺癌微创外科在肺癌相关统科学技术的发展不断推动外科技术的创新,20世纪90年代初视频辅助胸腔镜手术(video-assistedthoracoscopicsurgery,VATS)诞生以来,微创外科技术在肺癌外科治疗中的应用日趋广泛,使肺癌外科治疗技术发生了巨大的改变。目前,肺癌微创外科技术主要有2种手术方式,即VATS包括机器人辅助胸腔镜手术(robot-assistedthoracoscopicsurgery,RATS)和保护胸壁肌肉的小切口开胸手术(muscle-sparingmini-thoracotomy,MSMT)。肺癌的微创外科治疗自2006年起已写入美国国家综合癌症网的临床指南,建议对老年、体质较差及要求美观的肺癌患者采用微创外科技术。应当强调的是,应用微创手术治疗肺癌一定要遵循肿瘤外科原则,即尽最大可能完全切除肿瘤及其引流淋巴结,实施微创治疗不能以降低手术质量为代价。1手术安全性分析KirbyTJ在20世纪90年代初期最早报告VATS肺叶切除术,之后此技术在全世界范围内逐渐普及,但直到今天无论在西方或是中国,仍有部分胸外科医师不能接受胸腔镜肺叶切除术治疗肺癌。主要的担心为VATS是否符合肿瘤外科原则以及是否有足够的安全性。2002年日本学者报告了VATS行肺癌区域淋巴结清除的前瞻性临床研究。VATS手术经1个7~8cm皮肤切口和2个胸腔镜切口进行,切除肺叶、清除肺门和纵隔淋巴结。之后,立即由另一位胸外科医师经标准开胸切口行系统性淋巴结清扫。结果发现,对于右侧肺癌,VATS切除和遗漏淋巴结的数量分别为40.3个和1.2个,其质量分别为10.0g和0.2g。对于左侧肺癌,VATS切除和遗漏淋巴结数量分别为37.1个和1.2个,其质量分别为8.3g和0.2g。作者认为VATS行肺癌区域淋巴结安全可行,遗漏淋巴结占2%~3%,对于Ⅰ期肺癌可以接受。2006年McKennaRJr报告了1100例VATS肺叶切除术的临床结果,84.7%的患者无手术后合并症发生,中转开胸的比例为2.5%,4.1%的患者需要输血,中位住院时间为3d,切口复发率为0.57%。此结果显示出了较好的手术安全性。遗憾的是McKennaRJr未报告手术后局部复发率。不同医学中心VATS肺叶切除术的操作有很大不同,切口数量2~5个,切口长度4~10cm,是否撑开肋骨亦有不同,导致了难以对此技术进行客观评价。CALGB39802是一个前瞻性多中心临床研究,其评价了VATS肺叶切除术的技术可行性和安全性。将VATS肺叶切除术标准化为一个4~8cm的切口、2个0.5cm的操作孔、不撑开肋骨、实施解剖性肺叶切除和淋巴结采样。共入组128例≤3厘米周围型肺结节患者,111例为ⅠA期肺癌,其中96例(86.5%)成功实施了VATS肺叶切除术。中位手术时间为130min,中位胸腔引流时间为3d,发生出血1例,死亡3例,均与VATS无关。CALGB39802是第1个关于标准胸腔镜肺叶切除术的前瞻性多中心临床研究,证实了对ⅠA期肺癌行VATS肺叶切除术是安全可行的。期待其后续报道能回答VATS肺叶切除术是否符合肿瘤外科原则的问题。随着技术的成熟,胸外科医师开始尝试将VATS技术应用于更加复杂的肺癌手术,已有多家胸外科中心报道了胸腔镜下支气管袖式肺叶切除以及肺段切除,日本学者甚至为一单肺患者成功实施了胸腔镜肺叶切除。目前,中国多家胸外科中心已开展VATS肺癌切除术,在2008年第8次全国胸心血管外科学术会议上,华西医院刘伦旭介绍了更具有操作性、更加规范的“单向式胸腔镜肺叶切除术”,标志着中国VATS肺癌切除术的成熟。2械手“腕关节”近年,机器人已被引入外科手术中。因胸腔的解剖特点非常适合置入器械进行手术操作,故机器人在胸外科领域的应用领先于其他外科专业。机器人品牌主要有宙斯(ZeusTM)和达·芬奇(DaVinciTM)2种。ZeusTM为声控机器人,DaVinciTM为较成熟的机器人,其机械手“腕关节”具有6方向自由度(多于人腕),指尖关节能模仿人手指动作。2006年美国纽约纪念医院报告了34例RATS肺叶切除的临床资料,无手术死亡,4例(12%)中转开胸,平均清除4组淋巴结,所有患者均达到R0切除,中位手术时间218min,中位胸腔引流时间3d,中位住院时间4.5d。华盛顿大学医学中心自2004年4月至2007年9月完成早期肺癌RATS肺叶切除术加完全性纵隔淋巴结清扫61例。围手术期死亡3例[2例低肺功能,第1秒用力呼气容积(FEV1)<0.8L,术后分别死于呼吸衰竭、肝衰竭和心跳骤停]。22%的患者发生术后合并症,包括心律失常、肺不张、肺漏气和胸腔积液。中位住院时间为4d。需强调的是术后病理分期上调10例(16.4%),术后中位随访时间28个月,所有患者均存活,发生远处转移4例,无1例发生局部复发。上述结果似乎显示出较单纯VATS肺叶切除术能更彻底地切除肺癌及转移淋巴结。3早期手术期合并症MSMT手术时沿前锯肌肌纤维方向分开,保留背阔肌的完整性,不切断肌肉和胸背、胸长神经神经,开胸和关胸时间明显缩短。患者术后疼痛轻微,上肢及肩关节活动无明显受限。早期活动及有效的咳嗽明显降低了围手术期合并症发生率和死亡率,住院时间亦显著缩短。由于手术操作与传统开胸手术相似,便于学习和推广,因此受到越来越多的胸外科医师的青睐。随着器械外科技术的进步和小切口下手术操作技巧的提高,经MSMT可方便地施行与传统开胸手术相同的解剖性肺切除和系统淋巴结清扫,已能对绝大多数具备手术适应证的肺癌实施根治性切除,获得与传统后外侧切口肺癌切除术相同的治疗结果。3辅助治疗3.1肺癌手术后辅助化疗的地位和展望尽管进行了完全切除,早期NSCLC手术后仍会复发,以远处转移为多见。已有多项研究评价了早期NSCLC术后辅助化疗的作用。1995年,NSCLC协作组发表了一篇包括52个应用化疗随机对照研究的Meta分析,在其中14个包含4357例患者的辅助治疗研究中,有8个研究使用以顺铂为主的化疗方案。结果显示,与不用化疗者相比,使用了包含顺铂方案辅助化疗的患者,其死亡风险降低了13%,而5年生存率提高了5%(P=0.08)。之后出现的第3代肺癌化疗药物更加巩固了肺癌手术后辅助化疗的地位。关于ⅠA期NSCLC完全切除后辅助化疗的资料较少。NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析347例ⅠA期NSCLC资料显示,手术后辅助化疗没有益处。近期的多个临床试验未能证实ⅠB期NSCLC完全切除后辅助化疗能带来有统计学意义的生存率的改善。一家单中心的随机对照研究显示,术后辅助化疗能显著提高ⅠB期NSCLC完全切除后长期生存,但结果与多项临床研究相左。NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析了1371例ⅠB期NSCLC资料,结果显示与单纯手术相比,手术后以顺铂为基础的辅助化疗能减少8%的死亡风险,但差异无统计学意义。CALGB9633研究结果显示,原发肿瘤直径大于4cm的NSCLC能从手术后以紫杉醇和卡铂为方案的辅助化疗中受益。来自日本的资料显示,Ⅰ期肺腺癌完全切除后口服UFT2年,与单纯手术相比,5年生存率分别为88%vs85%(P=0.047)。亚组分析显示,最大的受益人群为ⅠB期肺腺癌患者。对2003例ⅠB期NSCLC患者生存资料进行荟萃分析显示,手术后口服UFT能显著提高总体生存率。但此结果未能在除日本以外的其他国家得以重复。有较强的证据显示,II期NSCLC完全切除术后以铂类为基础的辅助化疗对生存期有益处。NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析对1616例II期NSCLC资料分析结果显示手,术后辅助化疗可以减少27%的死亡风险。3.2亚组分析结果早期的2个小样本前瞻性随机对照研究显示,ⅢA期NSCLC手术前新辅助化疗能显著提高手术后远期生存率,但之后进行的大规模临床研究得出了相互矛盾的结果。法国DepierreA等报道了迄今最大的1项多中心随机研究,也是第1个有早期NSCLC入组的Ⅲ期随机对照研究。总共有373例Ⅰ期(T1N0除外)、Ⅱ期及可手术的ⅢA期患者入组,对其中355例患者进行最终分析的结果显示,有167例患者(47%)为ⅢA期。患者被随机分为单纯手术组和术前化疗组,化疗方案为2个疗程的MIP方案,化疗有反应者术后再给予2个疗程,如果病理结果为T3或N2或不完全切除者同时给予术后放射治疗。结果显示,新辅助化疗组的完全病理缓解率为11%,部分缓解率为53%。单纯手术组与术前化疗组的中位生存期为37个月vs26个月(P=0.15),3年生存率为52%vs41%(P<0.05),术前化疗组无瘤生存期显著长于单纯手术组,差异有统计学意义(P=0.033),而远处转移率则低于单纯手术组,差异有统计学意义(P=0.01)。虽然在中位生存率、3年、4年生存率上差异没有统计学意义,但亚组分析提示对没有纵隔淋巴结转移的N0-1患者,术前化疗的优势更明显。因此作者认为在未来NSCLC的新治疗策略的研究中需要将Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期NSCLC分开进行。在2008年ASCO年会上,ScagliottiGV报道了CHEST研究的中期结果。