血管紧张素受体抗剂的研究进展

血管紧张素受体抗剂的研究进展

血管紧张素受体阻滞剂（arbs）是血管紧张素转换酶抑制剂（aei）之后的一种新药物，它对肾素-血管紧张素系统（ras）也有重要的影响。这类药物在预防心肌梗死后重塑、脑卒中,治疗高血压、心力衰竭、动脉硬化、糖尿病肾病等具有良好作用。与ACEI比较,ARBs作用于RAS的末端受体水平,更充分、更直接、更具选择性地阻断RAS,且很少有干咳、血管神经性水肿等不良反应。随着ARBs类药物的不断涌现,临床应用越趋广泛。1一般抗癫痫药物的代谢特性2临床应用2.1高血压的降压作用几乎每一种ARB都首先以有效的降压效果获得上市批准,有关评价ARBs降压效果的报道较多,如ARBs对轻中度高血压或重度高血压患者降压疗效的研究,以及与其它类型降压药如ACEI、钙拮抗剂、β受体阻滞剂以及利尿剂进行比较的研究报道都很多,同时也探讨了ARBs在不同人群和不同年龄组中单用或与利尿剂合用的疗效及其耐受性。总的研究结果显示,6种ARBs,与ACEI、钙拮抗剂和β受体阻滞剂和利尿剂的降压作用基本相同。ARBs对心脏的保护作用不仅是由于降压作用,还有独立于降压以外的益处。LIFE(LosartanInterventionForEndpointReductioninHypertension)研究选入9193名高血压伴左室肥大患者,随机给予氯沙坦50mg或阿替洛尔50~100mg,根据需要加用其它抗高血压药物。平均随访4.8年,结果2组降压幅度相等,但是氯沙坦更好的降低心血管患病率和死亡率、逆转左室肥厚。替米沙坦对比氨氯地平实验表明,替米沙坦在保护原发性高血压患者肾功能和心功能,改善血管硬化方面较氨氯地平有显著疗效。6种ARBs作用机制相似,但是它们的药代动力学并不一样,这可能是导致疗效差异的原因之一。一项对43个随机安慰剂对照实验荟萃分析,评价了各种ARB的相对降压疗效,这项覆盖面颇广的分析结果,显示出各种ARB的降压疗效相当。但是,有一些随机双盲试验对某些ARB在轻中度高血压患者中的相对降压疗效进行评估后发现,厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦之类的长效降压可能比氯沙坦更有效,特别是早期血压达标。在一项ARBs对血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)亲和力的比较实验中,发现对AT1亲和力最强的是替米沙坦,然后分别是奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦,并由此推断替米沙坦有长效降压的效果。2.2arbs与阿斯匹林治疗心力衰竭的临床研究同ACEI一样,ARB通过扩张血管和排钠利尿等作用在心力衰竭治疗中发挥重要作用。多项临床研究,如ELITE(EvaluationofLosartanInTheElderly)试验,Val-HeFT(ValsartanHeartFailureTrial),均表明ARBs与ACEI治疗心力衰竭疗效相当,能显著减少心血管死亡率或心力衰竭住院率。2.3阿斯塔纳的降血糖药不断累积的证据表明,阻滞RAS系统的药物能增加胰岛素的敏感性,促进糖代谢,防止2型糖尿病的发生。ARBs通过增加肾血流量,降低滤过分数及利钠效应能减少微量白蛋白尿或延缓2型糖尿病肾病患者的肾病进展。多项临床实验证明ARB有预防和延缓糖尿病发生的作用,如VALUE(ValsartanAntihypertensiveLong-TermUseEvaluation)研究表明,缬沙坦组比氨氯地平组显著减少新发糖尿病。近年来一系列临床研究表明ARB对糖尿病肾病和微量白蛋白尿有显著改善作用,如IRMA-2(IRbesartaninPatientswithType2DiabetesandMicroalbuminuria2)试验,RENAAL(ReductionofEndpointsinNIDDMwiththeAngiotensinⅡAntagonistLosartan)试验,MARVAL(MicroalbuminuriaReductionwithVALsartan)试验。这些研究结果有力地证明了ARBs可延缓微蛋白尿向肾病的发展,逆转2型糖尿病伴高血压患者微量白蛋白尿,减少伴2型糖尿病肾病的高血压患者死亡率。多项循证医学研究和临床实践证明了ACEI和ARBs联合用药有独特的疗效。最近一项ACEI和ARBs联合治疗高血压合并2型糖尿病及蛋白尿患者的研究,显示ACEI或ARBs比钙拮抗剂更能显著减少糖尿病肾病,而低剂量的ACEI联合ARBs与大剂量的ARBs疗效相似。2.4苯二氮素氯沙坦近年来多项大型临床试验证明,采用ARBs与其他有效降压药物比较,在长达数年几乎同等程度降压条件下,ARBs可比这些药物更显著地降低卒中的发生,显示了ARB降压以外的额外益处。LIFE研究表明氯沙坦显著降低脑卒中发生(减少24.9%,P=0.001)。SCOPE(StudyofCOgnitionandPrognosisintheElderly)实验及SCOPE试验亚组显示坎地沙坦显著降低非致命性卒中及总的卒中危险性。2.5maolin人心肌梗死后所造成的心血管事件死亡率显著升高,同ACEI一样,ARBs能明显改善心肌梗死后心室重塑和预防心血管事件。OPTIMAAL(OPtimalTrialinMyocardialInfarctionwiththeAngiotensinⅡAntagonistLosartan)实验显示氯沙坦和卡托普利治疗心肌梗死后心力衰竭的疗效无显著差异。VALIANT(VALsartanInAcuteMyocardialInfarctionTrial)实验表明在降低死亡率、致命性和非致命性心血管事件复合终点发生率上,缬沙坦与卡托普利同样有效。2.6ade的预防作用LIFE研究及Val-HeFT研究事后的回顾分析发现ARBs组新发生心房颤动(Af)者显著降低。一项对11个随机临床实验荟萃分析,评价了ACEI和ARBs对Af的预防作用,两类药物在减少Af的作用相似,有心力衰竭的Af患者效果最明显,高血压并发Af患者减少不显著,但心室肥厚并发Af患者显著减少。该分析认为ACEI和ARB对Af的预防有效,但这种益处仅限于有左室收缩功能障碍和左室肥大的患者。由于目前临床及实验证据较少,目前尚不明确ARBs在Af预防中是否具有有益作用。ARBs不是抗心率失常药,多数研究中的有益作用来源于回顾性分析,并非预设终点的结论,因此要确立ARBs在Af预防中的地位尚需作更进一步的深入研究。3全血压病用药及禁忌证ARBs的禁忌证有对药物任何成分过敏者、妊娠者及喂乳者。肝功能减退时,氯沙坦需经肝脏内CYP同工酶代谢成活性产物EXP3174起主要降压作用,且肝硬化者氯沙坦血浓度将升高5倍,EXP3174浓度升高1.7倍,口服生物利用度为肝功能正常者之2倍,清除率下降50%。因此,肝功能不全者服氯沙坦时,起始剂量应减半(25mg,qd)。替米沙坦主要通过胆汁清除,由于胆道梗阻性疾病或严重肝功能损害会降低该药的清除,故为替米沙坦使用的禁忌证。轻、中度肝功能受损的个体使用替米沙坦时也须慎重,应减少初始给药剂量。缬沙坦主要以原型从胆汁清除,胆道梗阻时清除率下降,亦应慎重用药。而其余几种ARBs,在轻、中度肝损及胆道阻塞性疾病均无须调整首次剂量,重度肝损害者亦应从半量起服,并监测肝功能。肾功能减退时,肾功能减退者服用坎地沙坦,主要的药代动力学参数将发生变化,如达峰浓度升高和T1/2延长,因此,严重肾功能不全者应减少初始给药剂量。其余几种ARBs在肾功能减退的人群中给药时,都无需减量,但由于RAS受多种体液因子影响,故必须监测病人的肾功能及血电解质等。氯沙坦及EXP3174均无法通过透析排除,而进行透析的病人,其循环容量往往不足或常合并肾血管疾病,所以初始剂量必须减少。4arbs是否显著增加心肌梗死ARBs是否会增加心肌梗死的可能性?2004年Verma等的“血管紧张素受体拮抗剂与心肌梗死”在学术界引起了热烈的讨论,并持续至今。但(1)该文列举的临床试验是有选择性的,不可避免带来某些偏见;(2)该文中提及的一些临床试验中“ARBs增加心肌梗死”并未达到统计学显著性差异,如VALVE、SCOPE、IDNT,因此也可认为两者无显著差异,“ARB不显著增加心肌梗死”;(3)列举的临床试验结果多为亚组分析或与钙拮抗剂、β阻滞剂的比较,而非与ACEI的平行对照;有的研究设计ARB的剂量偏低,如VALUE试验;(4)ACEI有关心血管保护作用的临床试验多纳入高危患者,显然获益也大,这种比较是非同质的。近两年出现了较多关于ARBs是否增加心肌梗死的论文。一