胃癌新辅助化疗的mea分析

胃癌新辅助化疗的mea分析

癌症在中国是常见的肿瘤，发病率和致死率在肿瘤中排名三名。目前胃癌切除术后患者的5年生存率为30%～60%，手术是唯一有效的治疗手段。新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy）是指在施行手术或放疗之前应用的全身性化疗，这种在肿瘤综合治疗中先应用化疗的方法也称早期化疗。新辅助化疗最早由美国Frei提出时是作为综合治疗的一部分，主要应用于颈部癌、骨肿瘤、乳腺癌等实体肿瘤的治疗。针对进展期胃癌术后的化疗效果并不理想，Wilke等在1989年首先报道了新辅助化疗在胃癌治疗中的应用。近年来，新辅助化疗作为胃癌综合治疗的一种方法已得到越来越多的关注。但针对进展期胃癌新辅助化疗的价值仍有争论。理论上，胃癌的新辅助化疗要优于术后化疗。究其原因有两点：其一，新辅助治疗可降低肿瘤的分期，从而提高手术完全切除率；其二，新辅助化疗是阻止肿瘤细胞扩散的最早方法，而肿瘤细胞扩散是患者长期预后不良的主要原因。但临床研究表明新辅助化疗也存在不少问题，如化疗所需费用高等。为进一步明确新辅助化疗对进展期胃癌的治疗作用，本研究拟对全世界中、英文相关随机对照试验研究的结果进行Meta分析，就其疗效和毒副反应进行比较研究，以期为临床决策分析提供依据。1数据和方法1.1包括和排除标准1.1.1ledtreads,rct和q-rct随机对照试验（randomizedcontrolledtrials,RCT）和半随机对照试验（quasirandomizedcontrolledtrials,q-RCT），无论是否隐藏或采用盲法。1.1.2手术治疗前不接收期入选标准为：（1）进展期胃癌的患者，其种族、国籍、年龄、性别不限，术后有随访；（2）试验包含平行的对照组，即仅行胃癌根治性/姑息性切除手术（原发包块切除），术前不接受任何途径的化疗或仅接受安慰剂治疗；（3）治疗组为胃癌根治性/姑息性切除术前接受不同药物、不同剂量的静脉化疗者。排除标准为：患有胃癌合并患有其他疾病者；任何时间接受了放疗、免疫治疗、生物治疗者；失访率超过20%的研究。1.1.3干预措施1.1.4测量指标(1）生存率和死亡率；（2）化疗组所用的化疗药物、用法；（3）两组的基线情况；（4）毒副作用。1.2搜索策略1.2.1搜索语言1.2.2lirar的意见PubMed(1950～2007年6月）、Embase(1978～2007年）、Cochranelibrary(2007年第2期）。中国生物医学文献数据库（1978～2007年6月）、中国期刊全文数据库（1979～2007年6月）、中文科技期刊数据库（1989～2007年6月）、中国重要会议论文全文数据库（2000～2007年6月）、中国学术会议论文全文数据库（1998～2007年6月）。1.2.3rct检索策略随机对照试验检索遵循Cochrane系统评价手册4.2.6RCT检索策略，其它检索采用主题词[MEDLINE(MeSH）,EMATGE(EMTREE）]与自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定。1.2.4专业搜索检索与胃癌新辅助化疗相关的中文杂志，包括《国外医学肿瘤学分册》、《中国肿瘤》、《现代消化病及内镜杂志》、《癌症》等。1.2.5文献检索的结果用Google、MedicalMartix等搜索引擎在互联网上查找相关的文献，追查已纳入文献的参考文献，与本领域的专家、通讯作者等联系以获取以上检索未发现的相关信息。1.3纳入试验的确定两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。两位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验，通过讨论或由第三研究者决定其是否纳入。1.4调查问卷的信效度对最后纳入文献的全文依据Cochrane评价手册4.2.6的文献质量评价方法进行评价，评价内容包括：（1）随机方法：随机方法正确；随机方法不清楚；随机方法不充分。（2）分配隐藏：隐藏方法正确；隐藏方法不清楚；隐藏方法不充分。（3）盲法：盲法正确；盲法不清楚；盲法不充分。（4）随访：随访正确；随访未描述；随访不充分。（5）结果处理是否采用意向处理分析（intentiontotreat,ITT）。将纳入的研究分为三个等级：A（低度偏倚）所用的评价指标均正确；B（中度偏倚）有一项或一项以上指标未描述；C（高度偏倚）有一项或一项以上指标不正确或未使用。1.5第二受害者所获得的主要资料两位研究者按照预先设计的资料提取表，一位研究者提取和录入资料，另一位核对，如遇意见不一致双方讨论解决或由第三研究者判断，缺乏的资料通过电话或信件与作者联系予以补充。提取的主要资料包括：(1)试验的基本情况、两组患者的基线情况和疾病状况；(2)试验设计、研究时间和随访时间、干预药物（措施）、结局测量指标、失访人数和失访处理、反应研究质量的指标。1.6亚组分析及敏感性分析采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2.10统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（relativerisk,RR）作为疗效分析统计量；计量资料采用加权均数差（weightedmeandifference,WMD）或标准化均数差（standardmeandifference,SMD），各效应量均以95%可信区间（confidenceinterval,CI）表示。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析，并采用χ2值检验各研究间的异质性。当亚组内各研究间有统计学同质性（P>0.1,I2<50%），采用固定效应模型对各研究进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性（P<0.1,I2>50%），采用随机效应模型进行分析。各亚组间有统计学同质性（P>0.05,I2<50%）采用固定效应模型计算总结果；存在统计学异质性（P<0.05,I2>50%）采用随机效应模型计算总结果。异质性源于低质量研究，进行敏感性分析。如亚组只有一项研究仍采用Meta分析相同的统计量。2结果2.1免疫治疗是临床研究的重要内容初检有关文献191篇。阅读题名、摘要，排除综述56篇，放疗加化疗44篇，免疫治疗28篇，放疗19篇，其他非随机对照试验、非临床研究文献25篇。剩余19篇查找原文，排除未达到纳入标准的文献14篇，最终纳入的5个研究均为随机对照试验。2.2嵌入式研究的基本特征纳入各研究患者的依存性以及治疗组与对照组基线相似性均较好（表1～2）。2.3随机分配方法未描述5个研究都说明是随机分配，2个研究的随机分配方法是电话号码区组，1个研究的随机分配方法是1∶1分配，其他研究未描述随机的具体方法。5个研究中，3个研究的随机分配方法采用密封的信封，其他研究未描述。5个研究中，1个研究采用了双盲，其它研究都未描述盲法。5个研究均有失访/丢失，但均采用了ITT。2.4统计分析的结果2.4.1固定效应模型3个研究比较了1年总生存率，各研究间无异质性（P=0.34,I2=7.8%），采用固定效应模型。新辅助化疗组与单纯手术组在1年总生存率方面的差异无统计学意义（OR值1.61,95%CI:0.90～2.90）。见图1。2.4.2固定效应模型4个研究比较了5年总生存率，各研究间无异质性（P=0.39,I2=7.8%），采用固定效应模型。新辅助化疗组与单纯手术组在5年总生存率方面的差异无统计学意义（OR值1.13,95%CI:0.83～1.53）。见图2。2.4.3固定效应模型3个研究比较了手术切除率，各研究间无异质性（P=0.28,I2=21.5%），采用固定效应模型。新辅助化疗组与单纯手术组在手术切除率方面的差异无统计学意义（OR值1.09,95%CI:0.67～1.77）。见图3。2.4.4固定效应模型3个研究比较了潜在治愈率，各研究间无异质性（P=0.29,I2=19.2%），采用固定效应模型。新辅助化疗组与单纯手术组在潜在治愈率方面的差异无统计学意义（OR值1.25,95%CI:0.85～1.84）。见图4。3讨论3.1新辅助化疗的安全性及存在的问题从目前已完成5个随机对照研究中，没有得出胃癌切除术接受新辅助化疗的效果优于单纯手术组的结论。因为纳入研究所使用的化疗方案各不相同，患者的纳入标准不一致，手术根治程度不一，根治的定义有差异，病理学判定标准不一等，可能影响了疗效的判定。因此该研究将纳入标准限定于进展期胃癌接受新辅助化疗组与单纯手术组的疗效分析的研究，疗效的判定为随访结束时有明确的生存和死亡数，以尽量减少上述因素带来的影响。化疗过程中，药物的急性和亚急性毒性是影响化疗的重要因素。5个RCT研究均根据WHO化疗药物的毒性反应分度标准进行分级，常见的是：脱发、恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝肾功能受损等。Meta分析的结果表明：进展期胃癌接受新辅助化疗组与单纯手术组在1年生存率、5年生存率，切除率和治愈率方面的差异无统计学意义，即进展期胃癌接受新辅助化疗组的疗效并不优于单纯手术组。同时临床研究表明新辅助化疗存在以下问题：（1）与化疗本身有关的并发症：化疗药物可引起的骨髓抑制而造成血白细胞和血小板减少；（2）化疗造成的患者全身情况的恶化或感染性并发症，对手术及术后的恢复产生了较大的困难；（3）有些患者在进行一段时间的新辅助化疗后，病情没有缓解，反而进展，则失去了对局部病灶的控制、延误了必要治疗如手术、放疗的时机，并可使大块肿瘤发生转移；（4）化疗产生效果导致肿瘤退缩可能使切除范围变得难以确定；化疗所致的瘢痕和纤维组织也可能会增加手术难度，化疗所致的血供减少可影响手术区切口的愈合；此外，化疗带来的负面影响有可能使患者拒绝本应施行的常规治疗；（5）化疗常见的毒副作用如脱发、恶心、呕吐、腹泻等明显降低了患者的生活质量；（6）化疗给家庭和社会带来的经济负担。因此，新辅助化疗在临床应用于胃癌时要慎重！3.2本研究的限制3.2.1入研究的偏倚问题本系统评价纳入的研究1篇为国内文献，4篇为国外文献，质量高低不等，提示纳入研究存在不同程度的选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚。纳入研究对治疗可能产生的副作用报道不完全，影响到本系统评价测量指标评价的全面性。纳入研究中胃癌患者病情严重程度的分级、分期标准不一，各亚组病例数纳入较少，降低了检验效能。3.2.2评价结果的可靠性和全面性本系统评价纳入文献存在不同程度方法学质量问题，判断指标选择也不尽一致，一定程度上降低了本系统评价结果的可靠性和全面性。纳入的研究化疗方案、剂量和手术方式不相同，可能造成临床异质性。3.3严格的临床试验和疗效评估新辅助化疗作为一种辅助胃癌切除术的治疗方法，还不能从本研究所纳入的研究中获得其有提高胃癌患者的生存率、可切除率和治愈率，以及提高患者生活质量的证据，所以不能将其推荐为临床治疗进展期胃癌的常规治疗方案。但由于受纳入文献质量的限制，本系统评价所得结论论证强度不高，以上结果的解释尚需慎重。对胃癌应用新辅助化疗治疗时，我们对患者的选择应该严格，不要因竞争或经济效益的目的而导致一些不必要的医疗资源浪费和毒副作用。今后的研究应注重临床试验设计、实施、报告的科学、严谨性。注意采用严格的随机分配方法和分配隐藏、足够长的随访时间，并采用盲法评价疗效。期待大样本、多中心、高质量和针对性强的前瞻性随机对照试验进一步证实。要对新辅助化疗的作用作更为精确的评估，建议在进行研究设计时要做到：（1）严格的化疗前肿瘤分期；（2）严格的手术切除和淋巴结清扫标准；（3）治疗后长期密切随访。致谢：在本研究中，兰州大学循证医