皮肌炎的发病机制及治疗

皮肌炎的发病机制及治疗

1姓名及附加设备1.1治疗皮肤长期健康状况需要根据儿童的临床特点见表1皮肤炎（m）是一种以皮损为特征的特殊性炎性肌腱疾病（iim）。1975年,Bohan和Peter首先提出了皮肌炎和多发性肌炎(PM)的诊断与分型标准。5条标准中有4条与肌肉病变有关,如:渐进的近端对称性肌力减弱、肌酶水平升高、肌电图表现异常及肌肉活组织样本检查异常。第5条标准与皮损相关。皮肌炎(或多发性肌炎)与恶性肿瘤之间的相关性已经经过了长时间的检验。皮肌炎作为一种系统性疾病,常侵犯食道和肺脏,在罕见的情况下也可累及心脏。钙质沉着病是儿童或青少年患者常出现的并发症。肌肉疾病的治疗主要使用皮质激素,联用或不联用免疫抑制剂;皮肤病的治疗包括避免日照、遮光剂、局部应用皮质激素、抗疟药、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和/或静脉给予免疫球蛋白。一些新型生物制剂被证实可能对这种疾病中的皮肤和肌肉损害有效。预后将视肌病严重性、是否伴有恶性肿瘤以及是否累及心肺而定。1.2皮质肌炎的发病机制皮肤病变的发病机理仍旧所知甚少。Bohan和Peter在1975年提出将肌炎分为5种亚型:皮肌炎、多发性肌炎、皮肌炎与恶性肿瘤伴发,儿童期皮肌炎或多发性肌炎以及肌炎伴发另一种胶原血管病变。在一篇后来发表的文章上,Bohan等人称皮损可能发生于肌病之前。这种疾病的另一种只影响皮肤的亚型称为无肌病性皮肌炎。一些学者认为,皮肌炎和多发性肌炎的肌病发病机制不同。皮肌炎很可能是补体介导的血管炎症引起的,而多发性肌炎是由肌肉中CD8+淋巴细胞介导的细胞毒作用导致的。然而,其他关于细胞因子的研究认为一些炎症过程可能是相似的。最近的一个报道又把肿瘤坏死因子(TNF)水平异常与皮肌炎联系在了一起。1.3流行病学的特点1.3.1皮肌炎的死亡和严重事件在美国:据估计皮肌炎或多发性肌炎的发病率约为5.5/100万,而且发病率显然仍在增长。皮肌炎可能由于肌力减弱或累及心肺而导致死亡。伴发恶性肿瘤的患者可能死于恶性肿瘤。大部分皮肌炎幸存者会留下肌肉萎缩和残疾的后遗症。病情严重的儿童会出现孪缩的症状。钙质沉着症有可能使皮肌炎复杂化。这种情况在成人中罕见,但是在儿童中相对多见,而且导致延误诊断以及影响治疗效果。1.3.2种族差异1.3.3性别差异1.3.4年龄皮肌炎可以在任何年龄发病。有两个发病年龄高峰。在成人,发病的高峰年龄是50岁,对儿童来说,发病高峰年龄约为5~10岁。2临床表现2.1皮肤长期感染时易发生其他并发症的种类患者常以皮损为首发症状,大约有40%的患者皮损首先出现在足底。也可同时并发肌肉损害,可出现在皮损之前,也可在皮损出现后几周到几年才出现。皮疹易出现在暴露皮肤表面,通常很痒,剧烈的瘙痒感可影响睡眠。患者也可能有鳞状头屑或一定程度的脱发。肌肉受累常表现为近端肌肉无力。患者通常在上楼、行走、从坐位起立、梳头或够取肩高度以上的物品时感到肌肉疲劳或无力。可能会出现肌肉压痛,但其并不是本病的一个必然表现。患者可出现全身表现,因此,应评估是否存在关节痛、关节炎、呼吸困难、吞咽困难、心律不齐以及发声困难。皮肌炎患者可能会发生恶性肿瘤,但在年龄>60岁以上的患者中更常见。儿童患者起病隐匿不易诊断,直到清楚地观察到皮肤病变才能确诊。钙质沉着症是青少年皮肌炎的一种并发症,但是在起病初期很少见到。在初期检查时应注意询问有关皮肤硬瘤的问题。2.2皮肤型皮肌炎皮肌炎是一种原发于皮肤和肌肉的疾病,但可影响其他器官系统。紫红色皮疹和Gottron丘疹是皮肌炎的皮肤特点,是其特征甚至可能是特异性表现。其他的皮肤特点包括面颊上的红斑,皮肤异色病(例如毛细血管扩张致色斑、色素沉着症等)呈光敏性分布,在伸肌部位表面的紫色斑块,以及甲周和表皮的改变,也都是本病的特点,但缺乏特异性。肌肉典型的表现包括近端肌肉无力,有时还有压痛。其他全身特征包括关节增大,该变化伴随雷诺现象,以及在检查中发现心肺的异常。眼周皮肤对称分布深浅不一的紫红色皮疹伴或不伴水肿。有时,这种表现不明显,可能仅沿着眼睑边缘出现很轻的变色。在其他征候中很少见到紫红色皮疹;因此,其存在高度提示皮肌炎。Gottron丘疹常在骨的凸出部位出现,特别是掌指关节、近端指间关节和/或末端指间关节。该丘疹也可以出现在肘部,膝部,甚至足部。其造成的损伤包括紫色微小隆起丘疹以及鳞屑。甲褶改变包括甲周毛细血管扩张症,也可包括一种特征性的表皮改变,即角质层肥大并于肥大区域出现小面积出血梗死。甲周毛细血管扩张症在临床表现上较明显,毛细血管显微镜检查可观测到。皮肤异色病可能出现于暴露部位的皮肤,如臂部伸肌表面,亦可呈V字型见于颈前,上胸部以及背部(如披肩形)。皮肌炎也会出现面部红斑。这种改变须与红斑狼疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎或特异性皮炎相鉴别。皮肌炎中头皮受累较常见,并常表现为紫色红斑样银屑病性皮炎。其在临床上与脂溢性皮炎或银屑病区别时有困难。一些患者会出现秃发症,而且这种现象经常在一种系统性疾病突然发作后出现。肌肉病变以近端对称性肌无力显现出来。患者可能在从椅子或蹲位起身时感到困难。作为代偿,患者有时会在起立时动用未受累肌肉,细心的检查者会注意到这种表现。肌力测验是每个患者在诊断时都需做的一项,通常,手臂部的伸肌比屈肌更易受累。远端肌群的力量通常可存留。皮肤或肌肉的钙质沉着症在成人不常见,但可发生于约40%的儿童或青少年皮肌炎患者。皮内钙质沉着症的存在已被明确证实,通常是黄色或肉色的骨质的突出小瘤。这种小瘤偶尔可以从皮表挤出,此时可引起继发性感染。一些皮肌炎患者可出现关节肿胀,手部的小关节最易受累。罹患肺部疾病的皮肌炎患者可有异常的呼吸音(来源于间质纤维化或肺炎的湿锣音)。伴发恶性肿瘤的皮肌炎患者可有与受累器官相关的物理表现。2.3原因皮肌炎病因不明;现已发现下列相关因子:遗传易感因素;核抗原(ANA)与胞质抗原自身抗体;传染性病原体;药源性;硅胶隆胸。3诊断和诊断皮肌炎应和下列疾病相鉴别:3.1植物移植抗主寄生虫3.2甲状腺功能减退3.3多中心网络细胞增多症3.4伯克肿瘤3.5cr强化病皮内钙质沉着、雷诺现象、食管的能动性障碍、指端硬化以及毛细血管扩张(CREST)综合征;包涵体肌炎;黏液水肿性苔藓;扁平苔癣;红斑狼疮(系统性、亚急性、盘状);局限性硬皮病;类银屑病;毛发(角化性)红糠疹;多形性日光疹;牛皮癣(斑状);酒渣鼻;体癣;荨麻疹(慢性)。4诊断4.1皮肌炎的血清学异常除了在肌发育不良型的患者中,皮肌炎病程中肌酶水平异常较常见,其中灵敏度和特异度最高的是肌酸激酶(CK),但是醛缩酶水平和其他检测(如AST,乳酸脱氢酶LDH)可同样产生异常结果。有时,酶水平的升高要早于肌炎的临床症状。因此,如果一个患者酶水平以前稳定于正常范围内而现在显现持续高水平,临床医生则应评估其突发肌肉病变可能性。某些血清学的异常可有助于鉴别不同预后,但对常规诊断无价值。这些抗体统称为肌炎特异性抗体(MSAS)。这些自身抗体出现在约30%的皮肌炎或多发性肌炎患者身上。皮肌炎患者通常出现ANA阳性表现。AntiMi-2抗体对皮肌炎诊断的特异性高但却缺乏敏感性,因为只有25%的皮肌炎患者出现这种抗体。这种抗体伴随急性起病型皮肌炎而出现,此种皮肌炎表现为V型和披肩型皮疹而且预后相对良好。其他MSAs包括抗信号识别蛋白(anti-SRP)、伴严重皮肌炎、anti-PM-Scl以及anti-Ku,这些都是伴肌炎和硬皮病叠加特征的。4.2检查定位和方法MRI有助于评估无肌力减弱的患者炎性肌病的可能性;有助于从持续性炎症中区分出类固醇性肌病;可为活组织检查定位。诊断及病情发展时应该拍摄胸片。钡餐可评估食道运动功能障碍。肌肉超声检查也被建议用于评估,但还未被广泛接受。肌电图是一个检测肌肉炎症的有创性方法,有时有助于选择肌肉活组织检查部位。但自引进了肌肉MRI后这项检查应用得更少了。CT扫描有助于评估恶性肿瘤的可能性,因为肌炎可能伴发恶性肿瘤。4.3其他检查和其他测试肺功能检查;心电图描记;食管测压术(选择进行)。4.4从致病性肌病中鉴别规则通过开放手术或针吸获取样本都有利于临床医生的诊断,有助于将类固醇性肌病从活动性炎性肌病中鉴别出来。组织学表现:皮肤活组织检查的样本显示的界面性皮炎很难与红斑狼疮相区别。在真皮表皮交界部的基底膜可出现柱状上皮的空泡改变及淋巴细胞炎性浸润。5治疗皮肌炎的疗法包括一般治疗及控制肌肉病变和皮损的治疗。另外,一些患者可能需要对其他系统性症状或并发症进行对症治疗。5.1预防社会不良反应

重症肌肉炎患者需卧床休息。

对于出现肌无力的患者,尤其是儿童,当患者不能完全地活动关节时,物理治疗有助于防止挛缩。

对吞咽困难的患者,建议抬高床头,并在睡前不要进食,可防止吸入性肺炎。有时为了增加热量的摄入需要进行鼻饲。5.2cd20+b细胞的嵌合抗体的安全性肌肉病变的治疗主要是全身给予皮质激素。常规使用泼尼松1~2mg·kg-1·d-1作为初始治疗,缓慢减量以防复发。因大部分患者会出现类固醇相关毒性反应,一些专家在疗程中较早使用免疫抑制剂或细胞毒素剂。大部分临床经验是同时使用甲氨蝶呤作为节制激素治疗剂,除非是使用了硫唑嘌呤或麦考酚酸吗乙酯。重症患者使用环磷酰胺的效果不佳。对这些措施都失败的患者来说,已经确定按月静脉注射高剂量免疫球蛋白(IVIG)六个月短期疗效好。最近一项报告称定向对抗CD20+B细胞的嵌合抗体利妥昔单抗治疗效果好。然而,其他报告却未见阳性结果。5.3光栅性患者的预防皮肤病的治疗通常较困难。一些患者的最初表现是皮损(如无肌病性皮肌炎),也可出现皮损伴肌肉病变。治疗最首要的是确定病变是否是光敏性的,对于光敏性的患者应建议他们避免日光照射,并采取包括广谱遮光剂在内的防晒措施。羟氯喹及氯喹在小样本的、公开的病例研究中显示有效;然而,大约20%用抗疟药治疗的皮肌炎患者出现药疹。甲氨蝶呤治疗有效。最近,麦考酚酸吗乙酯被报道有效。一些患者也可应用西罗莫司。IVIG不止对肌肉病变有效,其同样可清除皮损。5.4对于并发症的预防这种并发症出现于儿童及青少年;一些人认为对肌炎的早期对症治疗可有助于预防此并发症;一但罹患本症,患者会变得虚弱。尽管可能自发性缓解,但若干年后常会复发;有人认为联合使用钙通道阻滞剂地尔硫卓(240mg,bid)后,有少量病例的钙质沉着病逐渐消退。5.5外科管理外科管理通常是非必需的,一些患者可能要求切除钙质沉着的区域。5.6医学和外科的专家风湿病学家;皮肤病学家;神经病学家;医学的或外科的肿瘤学专家(针对伴发癌症的患者);内科专家或儿科医生(依患者年龄而定);肺脏学家。5.7增加蛋白质的采集平衡饮食非常重要;严重肌肉炎症的患者可增加蛋白质的摄入来弥补其丢失;吞咽困难的患者应避免睡前进食。他们可能需要依据雷诺德现象的严重度而确定特殊的食物单。5.8活动尽可能坚持运动,但当肌炎发作时要避免激烈的体育活动。锻炼以维持患者的关节活动性。建议皮损患者避免阳光照射并采取防晒措施。6给药处方用药的目的是降低死亡率以及防止并发症。6.1糖激素pahs这种药物可应用于局部皮损。对皮肌炎累及肌肉的患者应系统性应用皮质激素。皮肤病变对系统性皮质激素治疗的应答各异。累及肺和心脏时该治疗可能有效,然而出现雷诺现象时该治疗无效。泼尼松(去氢可的松、泼尼松制剂、强的松)是治疗皮肌炎的一线用药。可通过降低毛细血管渗透压及降低PMN活性而减轻炎症反应。应用于静脉可能有效,并可能同时降低钙质沉着病的发生率。成人剂量:1~2mg/kgPOqd。儿童剂量:同成人剂量。禁忌证:无绝对禁忌证;严重的细菌性、病毒性或真菌性感染;消化溃疡病活动期;糖尿病。相互作用:与雌激素同服可降低泼尼松清除率;当与地高辛同服时,继发于低钾血的洋地黄毒性可增加;苯巴比妥、苯妥英以及利福平可提高糖皮质激素类的代谢(考虑增加维持剂量);服药的同时监测以防低血钾。妊娠期:B级——通常安全,但仍需慎重。注意事项:用药前需对患者做全身性检查(双能X-线吸收仪扫描可有助检查);测量血压;可通过眼科学检查进行评估,并可防止眼睛的并发症;皮肤检查和/或胸片检查可检测结核病再活动的可能性;突然停用糖皮质激素可导致肾上腺危象;使用糖皮质激素可能会引发高血糖症、水肿、骨坏死、肌病、胃溃疡、低血钾、骨质疏松、欣快症、精神不正常、儿童期生长抑制及感染。6.2免疫抑制剂这些药品在疗程的早期即作为节制激素剂开始使用。出现类固醇并发症的风险较低。6.2.1不同给药剂量及禁忌状况及注意事项对肌肉和皮肤病变都有疗效。治疗炎症反应的作用原理未知。可能影响免疫机能。改善炎症症状(如疼痛、肿胀、僵硬)。抑制癌细胞DNA合成以及细胞分裂的抗代谢药物。可抑制免疫系统。用药3~6周后疗效满意。缓慢调整用药量以达到满意疗效。成人剂量:10~30mg/周PO/SC。儿童剂量:10~25mg/周PO/SC。禁忌证:过敏史;酒精中毒;肝功能不全;免疫缺陷综合征;血恶液质(如骨髓增生不良、白细胞减少、血小板减少症、严重贫血)。相互作用:口服氨基糖甙类可降低MTX吸收率及血浓度;药用炭降低MTX血浓度;与依曲替酯同时服用可增大MTX的肝毒性;吲哚美辛可增加MTX的血浆浓度;可降低苯妥英的血清浓度;丙磺舒、水杨酸盐、甲基苄肼以及磺胺类药物,包括TMP-SMZ,均可增加MTX的毒性作用;可增加别嘌呤硫醇血浆浓度。妊娠期:X级——孕期禁用。注意事项:服药期间直至停药后3个月内禁止妊娠;杜绝酗酒;用药时需监测全血细胞数及肝相关酶类;全血细胞数显著下降时停用;NSAIDs或低剂量类固醇可同时给药;糖尿病及肥胖症患者慎用;给药的同时给于1mg/d的叶酸有利于防止胃肠道反应同时不降低本药疗效。6.2.2thiopuren甲基转移酶抑制DNA、RNA及蛋白质和成过程中嘌呤和成效果的嘌呤类药物。可降低免疫细胞增殖而达到降低自身免疫应答的功效。极少量病例出现皮肤作用。成人剂量:2~3mg·kg-1·d-1PO/IV。儿童剂量:同成人。禁忌证:过敏症史;thiopurine甲基转移酶缺乏;感染活动期;严重的血细胞减少症(相对禁忌症)。相互作用:与别嘌呤醇合用毒性增加;与ACE抑制剂合用可诱发严重白细胞减少症;可增加甲氨蝶呤代谢产物浓度并降低抗凝剂、神经肌肉阻滞剂、环孢霉素A作用。妊娠期:C级——孕期使用安全性不确定。注意事项:用药前检测硫代嘌呤甲基转移酶甲基转移酶可避免其血液毒性;发热可引起特异性反应;长期用药可增加淋巴组织增生风险;增加瘤形成风险;注意肝脏疾病及肾损害;可有血液毒性。6.2.3普通法上所需药物po对皮肤及肌肉病变均有效。抑制嘌呤合成及人淋巴细胞增殖。成人剂量:1~1.5gPObid。儿童剂量:不确定;建议用量:15~23mg/kgPObid。禁忌证:过敏史相互作用:可提高阿昔洛维与更昔洛韦血液浓度;中和胃酸剂及考来烯胺可降低其吸收,还原浓度(不可同时给药);丙磺舒可增加麦考酚酯血液浓度;可增加麦考酚酯的毒性作用;其它免疫抑制剂可增加感染或恶性肿瘤发病风险。妊娠期:C级——孕期使用安全性不确定。注意事项:长期使用可增加患者淋巴瘤发生率;高剂量给药时可发生胃肠道不耐受;感染风险增加;肾损伤毒性增加;活动性消化溃疡需谨慎用药。6.2.4环孢毒素a及其应用通过阻滞信号传导通路抑制淋巴细胞增殖。与亲免素FKBP结合阻断mTOR的作用。为FDA认可的预接受同种异体肾抑制患者的排斥反应药。FDA已经接受一种针对接受移植2~4个月后低到中等程度排斥反应风险患者的环孢霉素A节制性用法。此种用药法允许单独应用环孢霉素A,因此显著降低了肾毒性的同时保留了相似的抗免疫排斥作用。成人剂量:初始剂量为6mgPO,之后每次2mg/dPO;血液浓聚物浓度低谷>8ng/mL时与免疫抑制作用相关联。对移植受者的环孢霉素A节制性用法:移植术后同时给予环孢霉素A及皮质激素;对有低到高免疫危险率等得患者来说,术后2~4个月撤出环孢霉素A,此时增加西罗莫司剂量并监测血液浓度以保持最佳用药剂量。禁忌证:过敏史。相互作用:与地尔硫卓、尼卡地平、克霉唑、维拉帕米、红霉素、酮康唑、依曲康唑、依曲康唑、溴麦角环肽、葡萄柚汁、甲氧氯普胺、甲基氢化泼尼松、达那唑、环孢霉素A、西米替丁及克拉仙霉素合用时增加本药的血浓度/毒性;与利福布丁、利福平、苯巴比妥、苯妥英及酰胺咪嗪合用时可增加本药的血液浓度。妊娠期:B级——通常安全但仍需慎重。注意事项:可加重高脂血症及血小板减少症;注意肝脏损害(降低维持剂量的1/3);同时给予强力CYP4503A4的诱导剂或抑制剂,监测肝功能不全儿童患者的西罗莫司血浓度水平,甚至可大量降低环孢霉素A的剂量或停用。建议在肝肺移植后不使用本药;对接受肝脏移植术的患者同时应用环孢霉素A或他克莫司增加肝动脉血栓风险;已经有报道称,在肺移植术后,将西罗莫司作为免疫抑制剂药物的一部分,将导致支气管吻合开裂并大部分致死。6.2.5血样抗体iggp其为一抗体,从遗传学角度设计的鼠/人单克隆抗体嵌合体定向抑制了基于正常以及恶性B淋巴细胞表面的CD20抗原。该抗体是一种IgG1-kappa免疫球蛋白,它包含鼠类的重链可变区序列及人类的恒定序列区信息。成人剂量:375mg/m2IV每周一次连用四次(第1、8、15、22天)。禁忌证:过敏史。妊娠期:C级——孕期使用安全性不确定。注意事项:可发生低血压、支气管痉挛及血管性水肿;如发生致命的心律不齐即停药。6.3iiiage-igg-gard-sd静注免疫球蛋白(Gamimune、γ-球蛋白、免疫球蛋白冻干粉)——应用于皮质激素及免疫抑制剂无效的病人。成人剂量:连续2天静脉注射1g/kg,之后每月400mg/kg静注,应用6个月。儿童剂量:同成人。禁忌证:过敏史;IgA缺乏;有抗IgE/IgG抗体的人。妊娠期:C级——孕期使用安全性不确定。注意事项:应用IVIG前考虑核查血清IgA,如果血清学检查显示阳性结果则使用IgA消减型IVIG(G-Gard-SD)IVIG可增加血清粘稠度及血栓事件风险;infusions可增加偏头痛发作频率、罹患无菌性脑脊膜炎(10%)、荨麻疹、瘙痒症或皮肤瘀点的频率(注射后2~30天);增加老年患者及糖尿病、低血容量、早期肾脏病变患者肾小管坏死的风险;实验室结果改变包括:抗病毒或抗菌抗体滴度升高1个月,ESR增加6倍并持续2~3周,明显的低钠血症。6.4西米替丁的治疗地尔硫艹卓(合心爽、马来酸地尔硫艹卓缓释片剂、地尔硫艹卓、盐酸地尔硫艹卓缓释胶囊剂)——在整个去极化阶段抑制钙离子进入慢通道及心肌、血管平滑肌电压敏感区。正式用药(MOA不知)。表现为其它钙离子通道阻滞剂无效。成人剂量:240~280mg/d,bid。儿童剂量:同成人。禁忌证:过敏史;严重的CHF;窦房结综合征;Ⅱ、Ⅲ级房室传导阻滞;低血压(收缩压<90mmHg)。相互作用:可增加酰胺咪嗪、地高辛、环孢霉素A及茶碱血浓度水平;与胺碘酮同服可导致心动过缓及降低心输出量;与β-阻滞剂和用可增加心衰发生的可能性;西米替丁可提高地尔硫艹卓血浓度水平。妊娠期:C级——孕期使用安全性不确定。注意事项:注意肾功及肝功损伤;可提高LFT血液浓度水平;可发生肝损害。6.5米帕林治疗cd优先选用羟氯喹;氯喹及阿的平(100mg/d)为二线药。米帕林可抑制骨髓增生并作为以疾病控制和预防为主(CDC)疗法的辅助药物;规律监测全血细胞数。6.5.1预防视网膜病变资料显示其在皮肌炎患者身上出现麻疹样药物反应症状的可能性大于患其它胶原纤维疾病的患者。抑制嗜酸粒细胞的趋化作用、巨噬细胞的运动并损害补体依赖性抗原抗体反应。成人剂量:200~400mg/dPO;日最高限量为6.5mg·kg-1·d-1。儿童剂量:6~7mg·kg-1·d-1PO。禁忌证:过敏史;牛皮癣;4-氨喹脲型视网膜及视觉性视野缩窄。相互作用:与西米替丁和用时血清浓度水平上升;三水杨酸镁可降低其吸收率。妊娠期:C级——孕期使用安全性不确定。注意事项:进行常规眼科检查以确定视网膜病变发生的可能性;患有肝脏疾病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、牛皮癣、卟啉病及肌病者慎用。6.5.2儿童视网膜相关指标细胞趋化作用、巨噬细胞运动及补体依赖性抗原抗体反应。成人剂量:250~500mgPOqd。儿童剂量:未定;可4mg·kg-1·d-1。禁忌证:过敏史;牛皮癣;4-氨喹脲型视网膜及视觉性视野缩窄。相互作用:血清浓度水平(其它4-氨喹脲也可能);镁三水杨酸镁可降低4-氨喹脲的吸收。妊娠期:C级——孕期使用安全性不确定。注意事项:患有肝脏疾病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、牛皮癣及卟啉病者慎用;不建议儿童长期使用;定期进行眼科检查以防视网膜病变;肌病。7术后护