肝癌的治疗进展

肝癌的治疗进展

核电站肝癌（hcl，以下简称肝癌）是常见的肝脏疾病之一，其中90%是肝肿瘤（hcl）。现在，其发病率在世界上有所增加。我国是全球肝癌发病率最高的国家,据统计,目前我国肝癌发病人数占全球的55%,而死亡人数占全世界肝癌死亡人数的45%,对我国人民的身体健康造成严重威胁。随着科学技术的发展,肝癌由过去的不治之症变为目前的部分可治。以手术切除为主的综合治疗大大提高了肝癌患者的生存率,目前手术切除是获得肝癌长期生存的最重要手段。除此之外,其它治疗手段,如手术前后的分子靶向治疗,系统性化疗等,患者的生存质量明显提高,其作用机理和已经显示出来的治疗效果让人们对肝癌治疗的前景非常期待。1手术治疗1.1肝癌一期切除1.1.1小肝脏手术的生存率一般认为直径小于或等于3cm的肝癌称为小肝癌,它除了体积小外,还有生长较慢,恶性程度普遍较低,转移可能性小的特点。其治疗方式由以往的“单一的手术切除”演变为“手术切除、局部治疗和肝移植相结合”的格局。手术切除是获得长期生存的重要途径。复旦大学肝癌研究所1068例小肝癌手术切除后的5年生存率为62.7%,10年生存率为46.3%。以往认为规则性肝叶切除是标准的手术方式,由于我国肝癌患者约85%伴有肝硬化,目前用小肝癌的局部切除代替肝叶切除提高了切除率,降低了手术死亡率,而生存率并无明显差异。小肝癌的局部治疗,也是微创外科观念的延伸。对于小肝癌伴有重度肝硬化、肝功能B级或C级,或多个小肝癌者,目前更倾向于选择局部治疗,因为此类患者手术风险大、术后发生肝功能衰竭的几率高。小肝癌用各种局部治疗的5年生存率文献报告为:射频消融33%、经皮瘤内乙醇注射(percutaneousethanolinjection,PEI)41%(ChildA级)、微波治疗49%、激光消融40%。不过所有局部治疗均存在治疗的不彻底性而难以全部取代外科手术。1.1.2心功能监测,根据影像学、肝功能材料制定手术策略直径大于5cm的大肝癌的手术治疗的危险性远远大于早期小肝癌的手术治疗,因其往往合并肝硬化,肝功能储备差,一期切除率低,复发率高;术后残肝容量小,肝功能储备差易出现肝功能衰竭,因此术前根据影像学、肝功能储备判断手术策略至关重要。近年来,随着手术技术的进步,大肝癌手术切除率不断提高,包括一些巨大(10cm以上)和特大(15cm以上)的肝癌都可能切除,治疗效果不断改善,此类手术的死亡率和并发症已降至最低,术后复发的可能性甚至比小肝癌低,所以一些学者提出只要包膜完整,无病灶,无血管瘤栓,肝功能代偿良好的巨大肝癌,即使靠近肝门部,也应一期切除。1.2疗效判定标准无法切除的巨大肝癌经综合治疗缩小后的切除,称为肝癌的二期切除或降期切除。二期切除目前已成为治疗不能一期切除肝癌的一种经典模式。使大肝癌变小的方法:外科治疗包括肝动脉结扎(hepaticarterialligation,HAL)、肝动脉栓塞化疗(hepaticarterialchemoembolization,HACE)、局部冷冻治疗等;非手术治疗包括经导管肝动脉栓塞化疗(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)、PEI、导向治疗等,临床以TACE最为常用。这些方法合理、综合、序贯应用能使11%-20%的患者获得二期切除的可能。复旦大学肝癌研究所204例大肝癌经TACE或HAL+HACE缩小后再切除的5年生存率为56.5%,疗效与小肝癌根治切除后相类似。肝硬化程度、肿瘤坏死程度是影响肝癌二期切除预后的主要因素。需注意以下几点:①巨大肝癌,只要包膜完整、无子灶、无血管瘤栓、肝功能代偿良好,即使靠近肝门部,也应首选一期手术,此类手术的死亡率和严重并发症发生率已降至最低点,术后复发率可能比较低。②可切除性肝癌,应首选一期切除,不必待TACE后再手术,术前TACE并不能延长患者的生存期。③术前判断确为无法切除的巨大肝癌,首选TACE。术中探查发现的无法切除肝癌可行微波固化、冷冻、多极射频等治疗。是否作HAL、HACE,还是留待术后做TACE尚是一个值得对比研究的问题,但TACE可反复进行是其突出的优点。④TACE有效的病例,肿瘤缩小后应不失时机地做二期切除。⑤二期切除的手术时机为:影像学显示肿瘤缩小达30%-50%;或经4-5次TACE虽未达到30%-50%,但只要肿瘤与肝内大血管或下腔静脉有一定距离;末次TACE距手术时间不宜过长,以2-3个月为合适。1.3采用静脉和门静脉双灌化疗治疗残余癌栓本病是肝癌的一种特殊形式,以往肝细胞肝癌合并门静脉血栓常被认为不宜手术治疗,治疗的关键是要认识到其并非不治之症,而应采取积极、主动、综合治疗的方式进行处理。手术治疗是主要的治疗方式,目的是为了切除原发病灶,疏通胆道,解除梗阻,摘除癌栓,通畅引流。近年来国内外的学者在治疗方法上进行了积极的探索,取得了一定进展。主要是在肝癌切除并门静脉取栓术的基础上附加肝动脉、门静脉双插管埋植皮下泵灌注化疗,不但切除了肝肿瘤,清除了门静脉癌栓,而且经肝动脉、门静脉双灌化疗能有效的治疗残余癌栓,防止残余微小癌栓继续肝内播散减少复发,从而获得较好的近远期疗效。樊嘉等根据不同的治疗方法将肝功能处于代偿期、术前估计可以手术切除的门静脉癌栓患者分为4组:保守治疗组14例、化疗组41例、手术切除组19例、手术切除加化疗组64例[术后行经皮肝动脉化疗栓塞(transcatheterarterialchemoembolizationTACE)或术中肝动脉置管(hepaticarterialinfusion,HAI)和/或门静脉置管(portalveininfusion,PVI)。手术切除加化疗组中位生存期时间13.4月,术后0.5,1,2,3年生存率分别为53.7%,37.6%,30.7%,14.0%;而保守治疗组中位生存期为3.5月,化疗组中位生存期为7.1月,手术切除组中位生存期为10.3月,手术切除加化疗组中位生存时间明显高于其它三组(P<0.05)。由于微小癌栓及微小转移灶前已存在,且无法检查出来,容易导致术后肝癌早期复发,影响疗效,因此该作者认为在切除肝癌和摘除癌栓后常规化疗是必要的。杨宁等通过对肝癌切除术后复发12例(复发组),移植术前未接受手术治疗47例(对照组)的比较来探讨肝癌切除术后复发病人的肝移植手术指征和注意事项发现两组无肝期时间及1、2年存活率(75%vs86%,P>0.05,70.8%vs83.3%,P>0.05)差异无显著性意义,认为肝移植是肝癌切除术后复发病人的有效治疗方法,但同时适应症的选择非常关键。1.4泄泻适应证标准目前,从理论上讲肝移植是唯一的治疗肝癌的根治性方式。能否移植及移植术后的效果与肿瘤的大小、肿瘤的数量、肿瘤的分级、血管浸润程度、有无肝外淋巴结转移与移植术后的存活率与肿瘤复发率密切相关。1996年Mazzaferro等推荐了Milan标准:单个肿瘤结节,直径不超过5cm;多结节者不超过3个,最大直径不超过3cm,无大血管浸润,无淋巴结或肝外转移。Marsh等报道了匹兹堡大学医学中心407例肝癌肝移植的经验,指出如果按照Milan标准或UCSF标准,该组病例中将有27%-49%的患者失去手术获救的机会,但实际上这些患者仍有很好的术后生存率。因此,一些研究者建议应适当放宽肝癌肝移植的标准。复旦大学肝癌研究所在UCSF标准基础上再次适当放宽对肿瘤大小的限制,提出一个肝癌肝移植适应证新标准—“上海复旦标准”。即单发肿瘤直径≤9cm,或多发肿瘤≤3个且最大肿瘤直径≤5cm、全部肿瘤直径总和≤9cm,无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移。我们按照这一标准筛选肝癌肝移植病例,其术后3年生存率及无瘤生存率分别达到80%及88%,与最严格的米兰标准相比(77%及86%)差异无统计学意义。可见,上海复旦标准在不降低术后生存率及无瘤生存率的情况下,显著扩大了肝癌肝移植的适应证范围,能使更多的肝癌患者从肝移植中受益,可能更符合目前中国的国情。2缺乏系统性治疗对于可以手术治疗的病人,我们优先选用手术治疗。然而在临床工作实践中,80%以上的PLC在确诊时已存在肝内播散、远处转移、术后广泛复发或伴有严重的肝硬化,不能手术治疗,甚至是经血管介入等治疗均存在限制,包括系统性化疗在内的非手术疗法仍不失为提高生活质量的重要方法。我国的PLC具有发病率高,合并乙型肝炎比例高、中晚期患者多见和生存期短的特点,积极进行系统化疗的研究具有重要的现实意义。2.1聚苯胺的药常用化疗药物包括蒽环类抗瘤药,氟尿嘧啶类,喜树碱,铂类,吉西他滨等,它们单药对肿瘤细胞都会起到一定的抑制或杀灭作用,但疗效不高,副反应较大,现在一般不提倡单独应用。2.2hcc治疗的不良反应以ADM(E-ADM)和/或PDD为基础的联合方案ADM60mg/m2,d1,PDD60mg/m2,d1,每4周重复,治疗转移性HCC,37例可评价疗效,结果CR1例,PR6例,SD6例,PD24例,RR18.9%,中位TTP6.6月,MST7.3月,32.4%的患者AFP较治疗前基线下降超过50%;III-Ⅳ的不良反应主要是中性粒细胞下降(14.3%)、血小板下降(11.9%)和腹泻(9.5%)。以E-ADM、PDD和5-FU组成的ECF方案治疗21例HCC患者,取得RR14.5%,TTP5.9月,半年、1年和2年生存率分别为90.2%、70.3%和24.6%。在5-FU和PDD的基础上加上米托蒽醌组成FMP方案(5-FU450mg/m2,civ,d1-5,Mx6mg/m2d1,PDD80mg/m2,d1,每4周重复),在入组的51例转移性HCC患者中,1例出现早期死亡,PR14例,SD27例,PD9例,RR为27.5%,MST11.6月,中位TTP4.0月,中位疾病缓解时间7.6月,1年生存率44.3%,作者认为该方案对HCC有效,不良反应可以耐受。以L-OHP为主的联合方案是近年HCC化疗领域的热点,L-OHP联合卡培他滨组成的XELOX方案(L-OHP130mg/m2,d1,卡培他2000mg/m2,d1-14,q2w)在35例可评价的患者中,4例PR,24例SD,DCR达80%;L-OHP和GEM组成的GEMOX方案(GEM1000mg/m2,d1,L-OHP100mg/m2,d2,q2w)在26例患者中取得4例PR,14例SD,DCR达69%。这两个方案DCR均较高,值得进一步扩大观察。3药物多靶点联合阻断肿瘤信号转导分子靶向治疗是本世纪一种新的肿瘤治疗方式,它是通过针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号转导和其他生物学途径的重点靶点,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因表达和改变生物学行为,或是通过强力阻止肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖,积极发挥抗肿瘤作用。一般认为,肿瘤的信号转导是一个复杂的、多因素、多途径和交叉对话的蛋白网络系统,所以针对单一靶点不足以遏制肿瘤的进展,因此联合不同作用机制的药物多靶点联合阻断信号转导、抑制肿瘤生长将是今后一个重要的研究方向。基于此理论,一些分子靶向新药在治疗肝癌的研究和临床应用方面已经取得了一定进展,苗头可喜。3.1西妥杂单抗的不良反应表皮生长因子受体(EGFR)在多种肿瘤中都存在过表达,而且往往与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良相关。它与相应配体结合后连接很多参与信号转导的细胞内蛋白质,使不同信号的蛋白被激活,促进细胞的分裂增殖,可使正常细胞恶变,并且还可以影响肿瘤的血管及间质的生长,促进肿瘤的转移和复发。主要药物有西妥昔单抗(Cetuximab),厄洛替尼(Erlotinib),尼妥珠单抗(Nimotuzumab)等。2007年,Louafi等报告GEMOX方案联合西妥昔单抗治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究,西妥昔单抗首次400mg/m2,以后每周250mg/m2;GEM1000mg/m2,d1,L-OHP100mg/m2,d2,每2周重复。结果入组的44例患者中,43例患者可评价不良反应,而35例患者可评价有效性,RR为23%,DCR为65%,并有50%的患者的AFP下降了50%的水平,仅有一例4度血小板减少,其它3度不良反应有血小板减少(21%),粒细胞减少(19%)、座疮样皮疹(19%)和乏力(7%),另外2度和3度神经毒性分别为16%和5%。因此,未来应积极开展西妥昔单抗联合新一代细胞毒药物,提别是L-OPH,GEM和卡陪他滨(Capecitabine)等治疗肝癌的研究。厄洛替尼,尼妥珠单抗等也有类似的肝癌抑制作用。3.2抗血管内皮药物1971年Folkman教授提出的肿瘤生长依赖于血管形成的学说已被业内不断证明和广泛接受,关于肿瘤血管生成机制以及通过抑制血管生成治疗肿瘤已成为肿瘤治疗的研究热点。肝癌作为典型的富含血管肿瘤,抗肿瘤血管生成对于肝癌的治疗具有很大的实用性。目前以肿瘤血管形成为靶点的药物,如人重组血管内皮抑素(rh-endostatin)和人重组抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体贝伐单抗(Avastoin)等抗血管形成药物已经陆续上市并应用临床。Hsu等报道了一项Xeloda联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究,Xeloda800mg/m2,每天两次口服,d1-d4;贝伐单抗7.5mg/Kg,d1,每3周重复。研究的主要终点是RR率(按TECIST标准),次要终点是DCR、PFS、OS和安全性。共入组45例患者,中位治疗周期数是5个,结果:RR为16%,DCR达到60%,中位OS为10.7个月,中位PFS为4.1个月,3个月和6个月的无进展生存率分别是64%和34%。最常见的3度不良反应包括2例手足综合症,1例指甲改变,1例腹泻,1例胃溃疡出血和1例消化道反应。可以看到,此联合方案对难治性肝癌有效性好,可以良好耐受,值得进一步观察。3.3临床研究结果索拉非尼(Sorafenib)是一种口服的激酶抑制剂,靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶,进而抑制肿瘤细胞增生和血管的生成。Raf激酶在大多数HCC患者的肿瘤组织均过度表达,Liu等通过体外研究发现,索拉非尼能抑制PLC/PRF/5和HepG2细胞的Raf激酶,进而阻断MEK/ERK信号转导途径,并可降低这两种细胞系的cyclinD1水平,从而抑制肝癌细胞增殖。2007年ASCO年会上,Llovet报告了著名的SHARP研究,即索拉非尼治疗HCC的多中心、随机、Ⅲ期临床研究结果。入组标准为晚期HCC患者,未接受全身治疗、有可测量的病灶、ECOG评分在0-2份及肝功能Child-Pugh评分为A级。患者随机