分子靶向治疗与中医抗肿瘤机理探讨

分子靶向治疗与中医抗肿瘤机理探讨

分子精准治疗是对肿瘤发展过程中重要受体、基因和活性物质的调节和治疗，以纠正其病理和生理过程。近年来分子靶向治疗迅速发展,加之2006年WHO正式将肿瘤确定为“慢性可控性疾病”,使临床肿瘤治疗策略发生了本质的改变。分子靶向治疗在治疗理念、治疗策略、疗效评价等方面,均有别于传统的放疗和化疗。有趣的是,它与中医药理论颇有相通之处。中医药源远流长,博大精深,对疾病的诊疗摄护独具特色,如能在肿瘤学领域与分子靶向治疗相互参鉴、会通,将会为肿瘤的综合治疗辟一蹊径。1向治疗的内涵及特点分子靶向治疗的基本原则是“辨靶论治”,即选择与肿瘤细胞信号传导或其他生物学行为密切相关的基因、分子、受体作为治疗靶点,用特异性小分子抑制剂或单克隆抗体阻断或抑制其生理功能。分子靶向药物不同于传统的化疗药物,没有直接的细胞毒性,而是对肿瘤细胞起到“调控”或“稳定”的作用,逐步纠正肿瘤破坏的人体微环境,抑制或逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为。从本质上讲,分子靶向治疗是一种病理生理治疗。因其作用机制明确,作用位点清晰,故被称为“精确治疗”。中医诊断和治疗疾病的基本原则是“辨证论治”。所谓“辨证”,是通过望、闻、问、切四诊搜集患者的症状、体征、病程等资料,运用“八纲辨证”等理论进行综合分析,辨明疾病的原因、性质、部位以及邪正之间的关系,概括和判断为某种性质的“证”的过程;“论治”,则是根据辨证的结果,确定相应的治疗原则和治疗方法,对病证具体施治的过程。“辨证”与“辨靶”既有区别又有联系。中医的“证”,即证候,是机体在疾病发展过程中某一阶段的病理概括。它包括了病因、病性、病位以及正邪关系,反映出疾病发展过程中某一阶段病理变化的本质。而靶向治疗所针对的“靶”,广义上讲,包括了参与肿瘤细胞生长、分化、周期、凋亡、迁移、浸润、转移、血管生成等过程的任何DNA或蛋白/酶水平的亚细胞分子。“证”是宏观概念,“靶”是微观概念;“辨证论治”着眼于辨别疾病的“证型”,明确治疗方向,中医药抗肿瘤的特点类似于发射“散弹”;“辨靶治疗”则着眼于分清肿瘤的“靶点”,实施精确打击,分子靶向治疗的特点类似于发射“导弹”。关于二者的联系,孙燕院士指出:分子靶向治疗在某种意义上体现了中医“辨证论治”的思路,但辨的是受体、基因和其他可能的靶。2分子靶向治疗的理念中医临床治疗中,同一种疾病可以出现几种不同的证候,而不同的疾病在发展过程中也可以出现同一类型的证。对此情况所采取的“辨证论治”,则须依照“同病异治、异病同治”的方略处理,这也是中医临床整体观念与灵活治则的具体表现之一。“同病异治”指同一种疾病由于发病的时间、地区以及患者反应性不同,或处于不同的发展阶段,其表现出的证候不同,因而应采取不同的治法加以治疗;“异病同治”指不同的疾病,在其发展过程中,出现相同的病机,表现为相同的证候,则应采用相同的方法进行治疗。这种治疗方略对疾病发展过程中不同质的矛盾,相应地采取不同方法去解决,充分展现了辨证论治的精神实质。分子靶向治疗中也包含着“同病异治、异病同治”的思想。肿瘤的异质性决定了不同的患者即使患有同一种肿瘤,但由于其体内的分子靶点可能存在显著差异,故而对同一种分子靶向药物的反应性可能大相径庭。因此,应用分子靶向治疗需要“同病异治”。这种治疗理念从吉非替尼在非小细胞肺癌上的应用得到了充分诠释。首先,按照“辨靶论治”的原则,肺癌中目前只有非小细胞肺癌才可行靶向治疗,而小细胞肺癌因缺少有效的治疗靶点而仍以放化综合治疗为主;其次,非小细胞肺癌中EGFR突变的患者服用小分子抑制剂吉非替尼后有效率高;再次,临床观察到腺癌、东方人、女性、不吸烟患者服用吉非替尼疗效优于其他患者,进一步分析发现此四类患者中EGFR突变率较高。“异病同治”按现代医学语言可解读为:不同的肿瘤形成机制方面的共同点决定了治疗靶点的相同,因而对同一种靶向治疗药物都可能有效。例如,头颈部鳞癌与大肠癌无论从病因、病理、转移、预后等方面均不相同,但由于两者癌细胞表面高表达EGFR-EGFR单克隆抗体共同的治疗靶点,故患者都能从西妥昔单抗的治疗中获益。HER-2受体单抗——曲妥珠最早用于乳腺癌HER-2阳性患者,近年来用于HER-2阳性的胃癌患者也取得了良好的效果。3循证医学与分子靶向治疗个体化治疗是指根据不同的病情分别讨论最佳的治疗方案,即使同样的情况下也可能有多种治疗方案可供选择。个体化治疗的意义在于使最合适的患者得到最合适的治疗。其核心内容是治疗在具体情况下的收益/风险比。循证医学是21世纪医学发展的趋势,循证医学背景下的个体化治疗也越来越受到重视。DavidSackett教授将循证医学定义为:“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳研究证据,同时结合临床医生个人专业技能和多年临床经验,考虑患者的价值和愿望,将三者完美地结合,判定出患者的治疗措施。”从定义中可以看出,循证医学并非僵化地执行治疗规范,而是将科学研究证据、医师个人临床经验与患者个体因素有机结合在一起,制定出个性化的治疗方案。循证医学指导下的个体化治疗,实现了规范化与个体化、科学化与人性化的统一。它不仅符合中医“以人为本”、“天人合一”、“三因制宜”的思想,也是循证医学背景下临床决策的发展方向。中医虽然遵循“辨证论治”的原则诊病用药,但其个体化治疗的倾向十分明显,尤其是表现在“三因制宜”的治疗思想中。“三因制宜”,即“因人、因时、因地制宜”。因时制宜,是根据不同季节的气候特点来考虑治疗用药;因地制宜,是根据不同地域特点来考虑用药;因人制宜,是根据病者的年龄、性别、体质、生活习惯等不同特点来考虑治疗用药。“三因制宜”将患者的体质、年龄、发病时令气候、所处地理环境以及社会心理因素和生活习惯等纳入辨证论治范畴,从整体上考察并制定出相应的治疗方法,既重“共性”又讲“个性”。从中医辨证论治的基本原则来说,个体化是疾病治疗效果提高的必然途径。“个体化”也是分子靶向治疗的基本特征之一。分子靶向治疗目前虽无法取代传统的手术和放化疗,但其重大意义在于可以使治疗更具靶向性,更好地实现治疗个体化。一方面,分子靶向治疗的“精确性”决定了治疗的“个体化”,即由于个体差异,分子靶向药物并非适用于所有肿瘤患者,只有符合治疗适应证,即具备相应的特异性分子靶点的患者才可能起效;另一方面,分子靶向治疗的实施也需要“因人而宜”,根据患者的病情变化和药物不良反应的程度,参照患者的耐受情况,权衡收益/风险比后,相应调整用药剂量或修正治疗计划,以期最大程度地使患者从治疗中获益。如上所述,个体化治疗在不违背治疗原则的基础上,考虑到患者的个体特征而开展治疗,顺应了生物-心理-社会新医学模式的要求,既有原则性又有灵活性,是中医药和分子靶向治疗抗肿瘤的特点和优势。4和平共处的稳态分子靶向治疗既是一种新的肿瘤治疗方法,也是一种新的抗肿瘤理念,它强调通过分子水平的