抗恶性肿瘤药

抗恶性肿瘤药1整理课件恶性肿瘤

〔Cancer,malignanttumor,neoplasm〕是严重危害人类健康的常见病、多发病，已成为人类仅次于心血管疾病的第二大死因。治疗方法：化学药物治疗、手术治疗、放射治疗、免疫治疗、基因治疗、中医中药治疗等2整理课件化学治疗：全身给药、局部动脉内给药、半身化疗、靶向治疗；手术治疗；放射治疗：电磁辐射钴60等；粒子辐射-中子放射等；γ-刀(伽玛刀)：即立体定向放射，将201个钴60同位素放射源呈半球状排列而聚焦。焦点处形成很高的剂量，像手术刀一样摧毁病灶，到达无创伤、无痛苦，平安、可靠的效果；免疫治疗：肿瘤免疫学治疗的目的是激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。中医中药治疗方法3整理课件1.细胞毒类药物：传统化疗药物影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构和功能直接抑制肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡2.非直接细胞毒类药物：以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点调节体内激素平衡分子靶向药物第一节抗恶性肿瘤药的分类

4整理课件细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成。

(一)根据细胞生长繁殖的特点，分为两类

1.增殖细胞群：按指数分裂增殖，生长代谢活泼。

生长比率〔growthfraction,GF〕：肿瘤增殖细胞群与总细胞群之比。

增长迅速的肿瘤，其生长比率(GF)较大，对药物敏感；

增长缓慢的肿瘤，其生长比率(GF)较少，对药物不敏感。一、细胞增殖周期5整理课件2.非增殖细胞群：静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞三局部。

静止(G0)期细胞：有增殖能力但暂不分裂的细胞，是肿瘤复发的根源，对药物不敏感。

(二)细胞增殖周期

G1期：DNA合成前期

S期：DNA复制期

G2期：DNA合成后期

M期：有丝分裂期6整理课件1.细胞周期非特异性药物：对增殖周期各期包括G0期都有杀伤作用。烷化剂(氮芥、环磷酰胺、噻替派、氮甲等)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉素)2.细胞周期特异性药物：仅对某一增殖期细胞有杀伤作用。作用于S期的药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、5-FU、溶癌呤等。作用于M期的药物：长春新碱、长春碱、秋水仙碱。二、按细胞增殖周期分类

7整理课件CCSA抗代谢类拓扑异构酶抑制药CCSA长春碱类紫杉碱类CCNSA烷化剂细胞毒性抗生素铂类化合物CCSA，周期特异性药物；CCNSA，周期非特异性药物CCSA博来霉素G2期特异性M期特异性S期特异性细胞周期及周期特异性药物作用靶点

8整理课件干扰核酸生物合成，如甲氨喋呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲等。抑制蛋白质合成与功能，如长春碱类、紫衫类、鬼臼毒素、高三尖杉酯碱和L-门冬酰胺酶。影响DNA结构与功能，如氮芥、环磷酰胺、塞替派、亚硝脲类、顺铂和丝裂霉素等。嵌入DNA阻止转录，如放线菌素D、多柔比星、博来霉素等。影响体内激素平衡，如肾上腺皮质激素、性激素及拮抗药等。分子靶向药物，如酪氨酸激酶抑制剂、MAPK信号通路抑制剂、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂等。三、按作用机制分类

9整理课件不同作用机制10整理课件四、耐药性〔resistance〕天然耐药(naturalresistance)：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。获得性耐药(acquiredresistance)：肿瘤细胞经化疗药物作用后，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。多药耐药性(multidrugresistance，MDR)：恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。11整理课件亲脂性药物，300-900kD被动扩散进入细胞，在耐药细胞中浓度缺乏以产生细胞毒；药物泵产生机制复杂-药物转运、摄取、活化、代谢、灭活-靶蛋白活性、结构、数量-细胞DNA损伤修复、DNA链间或链内交联减少-膜糖蛋白增加，药物泵-分子信号通路交互和代偿机制多药耐药性的共同特点12整理课件一、干扰核酸合成的药物又称为抗代谢药化学结构与核酸合成代谢所必需的嘌呤、嘧啶或叶酸相似；干扰核酸代谢，抑制细胞分裂增殖；主要作用于S期，属于细胞周期特异性药物。根据作用靶位不同，分为二氢叶酸复原酶抑制剂-甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制剂〔抗嘧啶药〕-氟尿嘧啶嘌呤核苷酸合成抑制剂〔抗嘌呤药〕-巯嘌呤核苷酸复原酶抑制剂-羟基脲DNA聚合酶抑制剂-阿糖胞苷

第二节细胞毒类抗肿瘤药

13整理课件甲氨喋呤(methotrexate,MTX)【药理作用】化学结构与二氢叶酸相似，竞争性抑制二氢叶酸复原酶，阻止叶酸复原为四氢叶酸，抑制脱氧胸苷酸合成，继而抑制S期DNA合成，也可干扰RNA和蛋白质合成。

〔一〕二氢叶酸复原酶抑制剂

14整理课件【临床应用】儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌；对恶性葡萄胎、乳腺癌、头颈部及消化道肿瘤，也有疗效；作为免疫抑制剂用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。甲氨喋呤15整理课件【不良反响】常见消化道反响，口腔炎、胃炎和腹泻等，严重时可导致出血或溃疡；骨髓抑制，白细胞和血小板减少，大剂量治疗一定时间后肌注甲酰四氢叶酸钙作为救援剂，保护骨髓正常细胞；长期应用导致肝、肾、肺间质损害、脱发和致畸甲氨喋呤16整理课件培美曲塞〔pemetrexed〕多靶点的叶酸拮抗剂，破坏细胞复制中的关键性叶酸依赖性酶，抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的合成，从而抑制细胞的复制。[临床应用]局部转移或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌恶性胸膜间皮瘤【不良反响】

胃肠道反响，骨髓抑制，皮疹等。17整理课件〔二〕胸苷酸合成酶抑制剂

5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)

【药理作用】在体内转变为5-FU脱氧核苷酸，与脱氧尿苷酸竞争性结合并抑制脱氧胸苷酸合成酶，抑制脱氧胸苷酸合成，从而阻止DNA合成;其在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，能作为异常的核苷酸渗入RNA产生伪NA，干扰蛋白质的合成。故对G1和G2期细胞也有作用。18整理课件5-氟尿嘧啶【体内过程】口服吸收不规那么，需静脉给药；分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高；肝代谢灭活。【临床应用】

-胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌)和乳腺癌；

-卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等。

【不良反响】

胃肠道反响、血性腹泻、骨髓抑制、脱发和共济失调等。19整理课件〔三〕嘌呤核苷酸互变抑制剂

6-巯嘌呤(mercaptopurine,6-MP)【药理作用】

其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似，体内转变为硫代肌苷酸，抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，从而抑制DNA合成，对S期细胞最好，对G1期有延缓作用；

另有较强的免疫抑制作用20整理课件【临床应用】主要用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病和绒毛膜上皮癌；对恶性葡萄胎、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤也有疗效；用于自身免疫性疾病的治疗。【不良反响】

胃肠道反响及骨髓抑制，偶见肝、肾损害。

6-巯嘌呤21整理课件替加氟〔tegafur,FT207〕

【药理作用】5-FU同系物，在体内转变为5-FU发挥疗效；毒性仅5-FU的1/7～1/4。

22整理课件【药理作用】

阻止胞苷酸复原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成，杀死S期细胞；

用药后肿瘤细胞同步化到G1期，选用G1期特异性药物或放射治疗可提高疗效。〔四〕核苷酸复原酶抑制药羟基脲(hydroxycarbamide,HU)23整理课件【临床应用】主要用于治疗慢性粒细胞白血病；对黑色素瘤有暂时缓解作用。【不良反响】

轻度胃肠道反响，骨髓抑制，致畸。羟基脲

24整理课件【药理作用】

在体内转变为2或3磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶，从而抑制DNA合成；

也可掺入DNA中，干扰DNA复制使细胞死亡；

对S期细胞最敏感，对G1/S、S/G2期也有抑制。

〔五〕DNA多聚酶抑制药

阿糖胞苷〔cytarabine,Ara-C〕25整理课件【临床应用】成人急性粒细胞性白血病；成人单核细胞性白血病。【不良反响】严重胃肠道反响和骨髓抑制静注引起静脉炎。阿糖胞苷26整理课件二、影响DNA结构与功能的药物

烷化剂：与核酸、蛋白质起烷化反响，形成交叉联结或引起脱嘌呤，破坏DNA而使细胞分裂终止、死亡。如氮芥、环磷酰胺、塞替派和亚硝脲类等；抗生素：丝裂霉素机制与烷化剂相似；博来霉素释放自由基，导致DNA单链或双链断裂；铂类配合物：机制同上，如顺铂等；拓扑异构酶抑制剂：阻止DNA复制和修复，如喜树碱类、鬼臼毒素类等。27整理课件〔一〕烷化剂

氮芥〔nitrogenmustard〕

最早用于临床的抗肿瘤药

特点：

1.细胞周期非特异性药物 2.作用迅速，维持时间短(数分钟)；

3.选择性低，毒性大，现已少用；

4.局部刺激性大，必须静脉给药；

5.抑制骨髓较久。28整理课件【临床应用】

1.霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤

2.恶性淋巴瘤的联合治疗(纵隔压迫明显者)。

【不良反响】

恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调、皮疹。氮芥29整理课件氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。与其他烷化剂相比，选择性高，抗瘤谱广，毒性较低，临床上常用的烷化剂。【体内过程】口服吸收，可静注，不易透过血脑屏障【药理作用】细胞周期非特异性药物体内由肝药酶催化生成醛磷酰胺，在组织和肿瘤细胞中进一步分解为活性产物磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化交叉联结，影响DNA功能。

环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)

30整理课件【临床应用】对恶性淋巴瘤疗效显著；对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、肺癌和卵巢癌等都有效；免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病及器官移植的排斥反响。环磷酰胺

31整理课件【不良反响】

1.消化系统：恶心、呕吐；

2.脱发：发生率30%～60%；

3.造血系统反响：抑制骨髓，白细胞下降；

4.出血性膀胱炎：刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿；

5.其他：黄疸、凝血酶原减少、闭经或精子减少；

6.孕妇、哺乳妇女禁用。环磷酰胺32整理课件噻替派(thiotepa,TSPA)【药理作用】含3个乙酰亚胺基，可与DNA交叉起烷化作用。选择性高，抗瘤谱广，局部刺激小。【临床应用】乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及恶性黑色素瘤【不良反响】骨髓抑制、胃肠反响较轻。33整理课件白消安(busulfan,马利兰)【药理作用】甲烷磺酸酯类，体内解离后起烷化作用。【临床应用】对粒细胞系统有选择性抑制作用，主要用于慢性粒细胞性白血病，但是对慢粒急性病变无效。【不良反响】骨髓抑制、久用可致闭经或睾丸萎缩。34整理课件亚硝脲类

卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀【药理作用】体内活性代谢产物可与DNA交叉起烷化作用。脂溶性高，易通过血脑屏障。【临床应用】原发性及转移性脑肿瘤；黑色素瘤、恶性淋巴瘤、胃肠道肿瘤和骨髓瘤。【不良反响】骨髓抑制、肝肾损害。35整理课件〔二〕铂类配合物-顺铂和卡铂【药理作用】细胞周期非特异性药，抗瘤谱广。癌细胞低氯离子环境下水解为有烷化功能的阳离子水化物，与DNA碱基对形成交叉联结，破坏DNA结构和功能。【临床应用】卡铂抗瘤作用强于顺铂，毒性较低。缺氧实体瘤，如睾丸恶性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈部癌、小细胞肺癌等；【不良反响】顺铂：大剂量对肾、神经系统和胰腺有明显毒性；卡铂：骨髓抑制、肾损害。36整理课件〔三〕破坏DNA的抗生素类

博来霉素(bleomycin,BLM)【药理作用】与DNA结合，引起DNA单链或双链断裂，抑制细胞增殖。【临床应用】各种鳞状上皮细胞癌〔头颈部、口腔、食道、阴茎、宫颈〕；【不良反响】发热、脱发，肺毒性引起肺纤维化和间质性肺炎37整理课件丝裂霉素C(mitomycin,MMC)【药理作用】周期非特异性药，抗瘤谱广。与DNA形成交叉联结，阻止DNA复制，也可使局部DNA断裂。【临床应用】肺癌、胃癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等；【不良反响】明显而持久的骨髓抑制、消化道反响、偶有心、肝、肾损伤及间质性肺炎，注射局部刺激性大。38整理课件〔四〕拓扑异构酶抑制剂

喜树碱类(camptothecin,CPT)

羟基喜树碱、拓扑替康、依林替康【药理作用】特异性抑制DNA拓扑异构酶I，干扰DNA复制、转录和修复，为细胞周期特异性药物。【临床应用】胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病、膀胱癌、大肠癌及肝癌。【不良反响】CPT毒性较大，衍生物较低。泌尿道刺激、消化道反响、骨髓抑制。39整理课件鬼臼毒素及其衍生物

依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)【药理作用】

鬼臼毒素：抑制微管聚合，使有丝分裂停止；VP-16和VM-26：特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，干扰DNA复制、转录和修复，为细胞周期非特异性药物。VM-26作用是VP-16的5-10倍。40整理课件【临床应用】VP-16毒性最低，用于肺癌、睾丸肿瘤及恶性淋巴瘤；VM-26用于儿童白血病和脑瘤。【不良反响】骨髓抑制消化道反响依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)41整理课件三、干扰转录阻止RNA合成的药物-DNA嵌入剂

多柔比星(adriamycin,ADM)【药理作用】直接嵌入DNA，阻止RNA转录和DNA复制；细胞周期非特异性药物，S期尤为敏感。【临床应用】抗瘤谱广，疗效好耐药的急性淋巴细胞或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌和膀胱癌等。【不良反响】心脏毒性、骨髓抑制、消化道反响等。42整理课件柔红霉素〔daunorubcin,DNR〕【药理作用】与多柔比星同属蒽环类抗生素【临床应用】耐药的急性淋巴细胞白血病和粒细胞白血病〔缓解期较短〕【不良反响】同多柔比星，心脏毒性较大。43整理课件放线菌素D〔dactinomycin,DACT〕【药理作用】嵌入到DNA中G-C碱基之间，干扰DNA转录RNA。细胞周期非特异性药物【临床应用】抗瘤谱较窄恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞瘤【不良反响】恶心、呕吐、口腔炎、骨髓抑制、脱发、皮炎44整理课件四、干扰蛋白质合成的药物

微管蛋白抑制剂：长春新碱类、紫杉醇、

干扰核糖体功能：三尖杉生物碱类

影响氨基酸代谢：L-门冬酰胺酶

45整理课件长春碱类

长春碱〔VLB)、长春新碱(VCR)夹竹桃科长春花中所含生物碱；长春地辛(VDS)和长春瑞宾(NVB)为长春碱半合成衍生物；【药理作用】抑制微管聚合和纺锤体形成，抑制M期；干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用；长春碱作用强于长春新碱。46整理课件【临床应用】长春碱：急性白血病、恶性淋巴瘤和绒毛膜上皮癌；长春新碱：小儿急性淋巴细胞白血病；长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等；长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。长春碱类

47整理课件【不良反响】骨髓抑制、神经毒性、消化道反响、脱发长春新碱对外周神经系统毒性较大长春碱类

48整理课件紫杉醇〔paclitaxeltaxol〕紫杉和红豆杉中别离得到，也可半合成；【药理作用】促进微管聚合、抑制解聚，抑制M期。【临床应用】卵巢癌、乳腺癌有特效；肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑癌等有一定疗效。【不良反响】骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反响

49整理课件三尖杉生物碱类

三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱细胞周期非特异性药物，三尖杉属植物含有的生物碱【药理作用】促使核糖体降解，抑制蛋白质合成，有丝分裂停止。【临床应用】急性粒细胞、急性单核细胞性和慢性粒细胞白血病【不良反响】骨髓抑制、胃肠反响、脱发50整理课件L-门冬酰胺酶【药理作用】消耗血清中的门冬酰胺，肿瘤细胞无法自行合成而受到抑制。【临床应用】急性淋巴细胞性白血病【不良反响】精神病症、胃肠反响，偶见过敏，需作皮试51整理课件一、调节体内激素平衡的药物

糖皮质激素、雄激素、雌激素某些肿瘤生长与激素失调相关：乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、睾丸肿瘤；应用激素或其拮抗药改变激素失调效应，抑制肿瘤生长；不抑制骨髓，使用不当会引起其他不良反响第三节非细胞毒类抗肿瘤药52整理课件雌激素类

己烯雌酚(diethylstilbestrol)【药理作用】直接对抗雄激素，间接减少雄激素分泌【临床应用】前列腺癌和绝经期乳腺癌53整理课件雄激素类

丙酸睾酮、二甲基睾酮、氟羟甲酮【药理作用】直接对抗雌激素，间接减少雌激素分泌；对抗催乳素对乳腺刺激作用。【临床应用】晚期乳腺癌，对骨转移者疗效较佳54整理课件黄体酮衍生物增强患者食欲治疗肾癌、乳腺癌和子宫内膜癌甲羟孕酮酯〔MPA〕55整理课件糖皮质激素类

泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等【药理作用】细胞周期非特异性药物【临床应用】急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤疗效较好，缓解快但不持久，易产生耐药性。对其他肿瘤无效，但少量短期合用，可减少血液系统并发症及癌肿引起的发热等毒血症反响【不良反响】免疫抑制导致肿瘤扩散或并发感染56整理课件他莫昔芬〔tamoxifen,TAM〕【药理作用】合成的抗雌激素类药，与雌激素竞争性结合雌激素受体，抑制雌激素依赖性肿瘤生长。【临床应用】乳腺癌和卵巢癌，雌激素受体阳性患者疗效较好【不良反响】恶心、呕吐、腹泻，久用导致视力障碍。57整理课件特点耐受性好，毒性反响较轻；多与细胞毒类抗肿瘤药联合应用；肿瘤细胞携带的药靶分子在治疗前、后表达与突变决定了药物的疗效和预后。主要分类 单克隆抗体类和小分子化合物类二、分子靶向药物58整理课件利妥昔单抗〔rituximab〕第一个分子靶向药物〔1997批准〕【药理作用】人鼠嵌合型CD20单克隆抗体，与CD20特异性结合引起CD20阳性B细胞溶解，抑制增殖，诱导凋亡。【临床应用】CD20阳性B淋巴球过多所造成的疾病，包括淋巴癌、白血病、移殖排斥和某些自体免疫疾病。【不良反响】发热、畏寒、寒战等。59整理课件伊马替尼〔Imatinib〕第一个小分子靶向药物，蛋白酪氨酸激酶Bcl-Abl抑制剂，〔2001批准〕【药理作用】与Abl酪氨酸激酶ATP位点结合，抑制酶活性，阻止Bcr-Abl阳性细胞的增殖并诱导其凋亡；对c-Kit受体酪氨酸激酶也有抑制作用。【临床应用】Bcr-Abl阳性慢性粒细胞白血病C-Kit阳性胃肠道间质瘤。【不良反响】轻、中度。60整理课件维甲酸〔retinoicacid〕

全反式维甲酸〔ATRA〕、

13-顺式维甲酸和9-顺式维甲酸〔CRA〕【药理作用】与PML-RARa融合蛋白的维甲酸受体RARa结构域结合，诱导蛋白变构和降解，重新启动髓系细胞分化基因调控网络，诱导白血病细胞分化成熟继而凋亡。【临床应用】急性早幼粒细胞白血病单用易耐药，与亚砷酸联合用药61整理课件亚砷酸〔Arseniousacid,As2O3〕【药理作用】作用于PML-RARa融合蛋白中的PML，诱导蛋白变构和降解，诱导白血病细胞分化成熟继而凋亡。【临床应用】与全反式维甲酸联合用药使约90%的急性早幼粒细胞白血病患者到达5年无病生存，且未见长期毒性作用，使APL成为第一种根本可被治愈的急性髓细胞性白血病62整理课件第四节

细胞毒抗肿瘤药应用的常见问题1.肿瘤细胞耐药性；2.抗恶性肿瘤药的联合应用；3.抗恶性肿瘤药的毒性反响。63整理课件一、抗恶性肿瘤药的联合应用根治性化疗的要求：由作用机制不同、毒性反响各异、使用有效的药物组成联合化疗方案，运用足够的剂量和疗程，尽量缩短间隙期。联合用药的优点1.采用耐受的最大有效剂量，最大程度杀灭细胞2.抗瘤谱扩大；3.延缓耐药性的产生。64整理课件招募作用根据细胞增殖周期：序贯疗法！增殖缓慢的实体瘤，G0期细胞较多，先用CCNSA杀灭增殖期和局部G0期细胞，驱动G0期细胞进入细胞周期，再用CCSA药物杀灭；增殖快速的肿瘤，先用CCSA杀灭S期或M期细胞，然后用CCNSA杀灭其他各期细胞，然后驱动G0期细胞进入细胞周期，用CCSA杀灭之，如此反复。65整理课件先用CCSA将肿瘤细胞阻滞在某一细胞周期时相，待药物作用消失后，肿