卡培他滨消化道肿瘤用药策略

卡培他滨在消化道肿瘤中的应用1整理课件内容提要卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌2整理课件卡培他滨——作用机制卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。卡培他滨肠道卡培他滨CE5’-DFCRCyD5’-DFUR肝脏5’-DFCR5’-DFURCyD胸腺磷酸化酶〔TP〕5-FU肿瘤组织5’-DFCR=5’-脱氧-5-氟胞苷5’-DFUR=5’-脱氧-5-氟脲苷CyD=胞苷脱氨酶CE=羧酸酯酶胃肠道粘膜和骨髓的5-FU浓度低肿瘤细胞内浓度高“三级酶反响〞提高肿瘤细胞中浓度靶向性释放5-FU高效低毒3整理课件TP酶在正常及肿瘤组织内活性分布TP酶的活性决定了卡培他滨的抗肿瘤活性KobachJSetal.,InvestNewDrugs1989;7:13-254整理课件艾滨生物等效性试验5整理课件艾滨生物等效性试验研究方法：6整理课件艾滨®片——生物等效性艾滨®与希罗达®的AUC0-∞、AUC0-t和Cmax在给药顺序、制剂间和周期间均无显著性差异Tmax在艾滨®与希罗达®之间无统计学差异。7整理课件内容提要卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌8整理课件卡培他滨用于治疗胃癌CLASSIC研究一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案---CapeOx方案META分析卡培他滨疗效优于5-FU的结果9整理课件可切除的胃癌,II,IIIa或IIIb分期.

先前未接受过放化疗1035例接受D2根治术CAPEOX卡培他滨:1000mg/m2bid,d1–15q3w奥沙利铂:130mg/m2d1q3w8周期术后观察CLASSIC研究随机化主要终点：3年DFS次要终点：OS及平安性研究设计：主要终点:3年DFS次要终点：OS及平安性Bang,etal.Lancet2021研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究10整理课件CAPEOX辅助化疗显著延长3年DFS和OS观察组(n=515)

60% DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年绝对差值:14.0%CAPEOX (n=520)

74% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFSTime〔months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)CAPEOX (n=520)

83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493观察组

(n=515)

78% 3年OSBangYJ,etcLancet.2021Jan28;379(9813):315-21.OS采用CAPEOX方案辅助化疗显著减少胃癌术后复发风险44%

11整理课件分类亚组风险比

(95%置信区间)10.60.40.2n预期风险比所有所有II期疾病分期IIIA期IIIB期<65≥65年龄

(岁)1,0355153771457662690.580.550.570.570.620.48Bang,etal.Lancet2021CAPEOX使不同分期、淋巴结转移和不同年龄患者一致获益淋巴结转移N0N1N212整理课件CLASSIC研究：中国人群的疗效更优中国人群的3年复发风险下降60%.

EventsHR95%CIP-valueCAPEOX17.3%0.40[0.16;1.03]0.0577Obs25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time(months)DFSBang,etal.Lancet20213年无疾病生存率中国亚组结果显示CAPEOX辅助化疗将3年DFS从59%提高到81%13整理课件CapeOx方案O130mg/M2D1O130mg/M2D22治疗间歇期第一周期第二周期days卡培他滨:1000mg/m2bid,d1–15q3w奥沙利铂:130mg/m2d1q3w8周期D15X

1000mg/m2X1000mg/m2D36持续8个周期14整理课件卡培他滨用于治疗胃癌CLASSIC研究一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案---CapeOx方案META分析卡培他滨疗效优于5-FU的结果15整理课件ML17032奠定XP

在胃癌晚期一线治疗中的基石地位随机分组FP5-FU 顺铂800mg/m2 80mg/m2

i.v.d1

5q3w i.v.d1q3wn=156n=160主要研究目的:XP方案的无进展生存期〔PFS〕不劣于FP方案KPS≥70%18–75岁晚期胃癌XP卡培他滨

顺铂1000mg/m2

bid

80mg/m2

p.o.d1

14q3w

i.v.d1q3w晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床研究AnnalsofOncology2021;20666–67316整理课件XP方案疗效非劣于FP方案XPFPP值RR46%32%0.020PFS5.6m5.0m<0.001OS10.5m9.3m0.008ML17032研究显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣于含5-FU方案，且可显著改善RR。*:PP人群AnnalsofOncology2021;20666–673**ORR=46%ORR=32%P=0.02客观缓解率17整理课件两方案3/4级不良反响

发生率相当耐受性良好AnnalsofOncology2021;20666–67318整理课件REAL-2奠定EOX为三药联合的优选方案随机分组E表阿霉素C顺铂X卡培他滨E表阿霉素O奥沙利铂X卡培他滨E表阿霉素C顺铂F氟尿嘧啶E表阿霉素O奥沙利铂F氟尿嘧啶PS=0-218--83岁晚期胃癌或胃食管结合部癌主要研究目的:总生存期晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验n=263n=250n=244n=245NEnglJMed2021;358:36-46EOX组的总生存显著高于其他组REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO将ECF及其改进方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐ECF（n=263）ECX（n=250）EOF（n=245）EOX（n=244）RR40.7%46.4%42.4%47.9%PFS6.2m6.7m6.5m7.0mOS9.9m9.9m9.3m11.2m*:ITT人群NEnglJMed2021;358:36-46**20整理课件卡培他滨为根底的联合方案耐受性良好白细胞减少口腔粘膜炎腹泻粒缺发热贫血恶心呕吐外周神经毒性***:P<0.05**:P<0.01**********NEnglJMed2021;358:36-4621整理课件卡培他滨是目前被证实优效于5-FU的氟尿嘧啶药物

OkinesAF,etal.AnnOncol.

2021.卡培他滨更好

风险比5-FU更好PS0-1PS2Age<60Age≥60局部进展期组转移组总体疗效0.500.600.700.800.901.001.101.201.301.400.40接受卡培他滨为根底化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为根底化疗方案者，总体死亡风险下降13％各类患者接受卡培他滨为根底的方案较5-FU为根底的方案均具有生存优势一项基于ML17032和Real2研究的Meta分析

卡培他滨可替换静脉输注5FU**:除非明确标示外22整理课件结论卡培他滨辅助化疗是胃癌治疗新标准卡培他滨可代替5-FU卡培他滨治疗更平安艾滨®与希罗达具有生物等效性23整理课件内容提要卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌24整理课件卡培他滨/5-Fu是晚期肠癌联合化疗的根底卡培他滨/5-Fu伊利替康靶向药物奥沙利铂CAPEOX/FOLFOX±靶向药物卡培他滨/5-Fu/Lv±靶向药物FOLFIRI±靶向药物FOLFOXIRI25整理课件初始为两组开放性研究

(n=1000)贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为2x2抚慰剂对照设计(n=1400)招募患者

2003年6月–2004年5月CAPEOX+安慰剂n=350FOLFOX4+安慰剂

n=351CAPEOX+贝伐单抗n=350FOLFOX4+贝伐单抗n=349CAPEOX

n=317FOLFOX4n=317招募患者

2004年2月–2005年2月CassidyJ,ClarkeS,Dı´az-RubioE,etal.RandomizedPhaseⅢStudyofCapecitabinePlusOxaliplatinComparedWithFluorouracil/FolinicAcidPlusOxaliplatinAsFirst-LineTherapyforMetastaticColorectalCancer[J].JournalofClinicalOncology,2021,12(26):2006-12.治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点：PFS次要研究终点：OS，ORRNO16966研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗疗效确切，不良反响更少26整理课件NO16966研究：CAPEOX方案总体疗效与FOLFOX相当，不良反响更少。CassidyJ,ClarkeS,Dı´az-RubioE,etal.RandomizedphaseIIIstudyofcapecitabineplusoxaliplatincomparedwithfluorouracil/folinicacidplusoxaliplatinasfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer.JClinOncol.2021:26(12):2006-2021.CassidyJ,ClarkeS,Dı´az-RubioE,etal.XELOXvsFOLFOX-4asfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer:NO16966updatedresult.BritishJournalofCancer(2021)105,58-64OSCAPEOX组FOLFOX组所有人群：±安慰剂/±贝伐19.819.5+贝伐组21.621.0±安慰剂组19.018.9单纯化疗组18.817.7HR=0.95CAPEOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于5-FU/LV27整理课件ML16987研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗生活质量更好ML16987研究是一项Ⅲ期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入306名晚期结直肠癌患者，随机分成CAPEOX组和FOLFOX组CAPEOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周〔CAPEOX8周期，FOLFOX12周期〕或直至疾病进展Conroyetal,Quality-of-lifefindingsfromarandomisedphase-IIIstudyofXELOXvsFOLFOX-6inmetastaticcolorectalcancer;BritishJournalofCancer(2021)102,59–67p<0.001P=0.009化疗方便性P=0.003化疗满意度“ChemotherapyConvenienceandSatisfactionQuestionnaire〞oftheFunctionalAssessmentofChronicIllnessTherapyMeasurementSystem(FACIT-CCSQ)28整理课件不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：延长生存改善肿瘤相关症状阻止肿瘤进展保证生活质量治疗模式的选择化疗方案的选择+生存时间与生活质量的双重获益29整理课件什么样的治疗模式能让不可切除mCRC患者更长生存获益？持续化疗：continuoustreatment标准化疗持续治疗至疾病进展或毒性不可耐受间歇治疗：intermittenttreatment在标准的高强度化疗中间完全停止化疗(无化疗间期，CFI)维持治疗：maintenancetreatment在标准的高强度治疗中间停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续化疗30整理课件LiYH,LuoHY,WangFH,etal.PhaseⅡstudyofcapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)asfirst-linetreatmentandfollowedbymaintenanceofcapecitabineinpatientswithmetastaticcolorectalcancer[J].JournalofCancerResearchandClinicalOncology,2021,4(136):503-10.主要终点:PFS、DDC次要终点:RR，OS，耐受性国内同类研究证实CAPEOX续贯卡培他滨患者更多生存获益31整理课件CAPEOX序贯卡培他滨单药治疗，患者持续获益且生活质量不受影响XeQuali研究：经CAPEOX方案治疗获SD及以上疗效的晚期结直肠癌患者，序贯卡培他滨单药治疗，患者PFS和OS进一步延长。且生活质量不受治疗时间延长而降低。WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-co