倍欣片的设计、合成及生物活性

倍欣片的设计、合成及生物活性

倍欣片是日本武田药物工业学会开发的下一代-葡萄糖糖苷酶抑制剂。福格里科波糖是通过放线菌培养溶液发现的氨基糖相似物。口服后能竞争拮抗性地抑制肠道内双糖类水解酶(α-葡萄糖苷酶),从而延缓了糖类的消化和吸收,以改善餐后高血糖。一、-[2-羟基-1-羟甲基乙基]甲基]甲基]甲基]甲基]甲基苯磺酸酯3,4-环己呋喃倍欣的通用名为伏格列波糖,化学名为:(+)-1L-[1(OH),2,4,5/3]-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-碳-(羟甲基)-1,2,3,4-环己呋喃。分子式C10H21NO7,分子量:267.28,熔点约166℃。本品为白色晶体或结晶的粉末,无臭,有甜味,极易溶于水、难溶于甲醇,极难溶于无水乙醇,几乎不溶于乙醚。其化学结构式如下:二、制其作用的药物食物中的碳水化合物主要是淀粉和蔗糖。多个单糖组成的淀粉,以及两个单糖组成的蔗糖都必须先分解成单糖才能被吸收利用,此间需依赖于α-葡萄糖苷酶的作用。倍欣(伏格列波糖)是与α-葡萄糖苷酶互相竞争而抑制其作用的药物,该药的特点是对小肠上皮绒毛膜刷状缘上的双糖水解酶的抑制作用非常强,而对α-淀粉酶几乎无抑制作用,这一点有别于阿卡波糖(附图)。动物实验发现:对于从猪小肠得到的麦芽糖酶和蔗糖酶,倍欣的抑制作用分别为阿卡波糖的20倍和30倍。对大鼠小肠的麦芽糖酶和蔗糖酶的抑制作用,倍欣分别为阿卡波糖的270倍和190倍(在体外)。另一方面,对猪和大鼠的α-胰淀粉酶的抑制作用,倍欣约为阿卡波糖的1/3000。对β-葡萄糖苷酶无抑制作用(在体外)。由于倍欣在肠道内选择性地抑制作用,因而用小剂量即能使血糖曲线的峰值降低且较平坦,导致餐后高血糖的改善,同时胃肠道的副作用也相应减轻。三、双鞣类上的倍欣缓冲剂倍欣不刺激胰岛素分泌,这点不同于磺脲类,与双胍类不同的是:倍欣延缓而不是抑制糖类的消化吸收。因此,它有独特的降血糖作用,倍欣能单独应用,也可与磺脲类、双胍类或胰岛素联合应用。1.倍欣治疗当饮食疗法及运动疗法不能理想地控制血糖,或应用磺脲类有引起低血糖危险,或导致肥胖时,均可改用倍欣治疗。临床观察表明:服用倍欣12周,餐后2小时血糖值平均由给药前的9.1±1.8mmol/L降到7.4±1.1mmol/L,表明有显著改善,其下降率为20%,证实了对改善餐后高血糖的有效性。2.剂量或与双醚类药联用时剂量选择以直适对用磺脲类药疗效不佳(原发或继发性失效)的病例,以往是增加磺脲类药的剂量或与双胍类药合用。但是,增加剂量常助长肥胖,或又因进食延迟而引发低血糖。对高胰岛素血症的患者会加重病情,导致动脉硬化。这些病例合用倍欣较为适宜。如果合用后出现低血糖症状,不应给予蔗糖或甜食,最好给予葡萄糖。3.降血糖治疗组:倍欣与格华止联合治疗,初疗效显著既利用了倍欣的突出特点——延缓或减少肠道对碳水化合物的消化与吸收,降低餐后高血糖及缓解餐后高胰岛素血症的作用,同时又发挥了双胍类外周降血糖作用并降低胰岛素抵抗。我们曾用倍欣与格华止联合治疗一组病例,血糖显著的下降,疗效满意。但应注意胃肠道的副作用有相加的可能,因此,用药量应从小剂量开始。4.岛素用量的影响一些糖尿病患者即使应用速效胰岛素也很难控制餐后急剧升高的血糖,如果将胰岛素用量增加到足以控制高血糖的程度,又会发生低血糖。如果餐前服用倍欣,使餐后血糖上升缓慢,且程度较轻,这时再加上胰岛素的作用,就能满意地控制血糖,而且不出现频发的低血糖,胰岛素的用量还可减少5%～20%。四、注意事项1.糖尿病控制患者,因手术前后或严重感染的患者,可选择手术前后或严重感染的患者,符合以下情况下列患者禁止用倍欣:①严重酮症酸中毒的患者,糖尿病昏迷或昏迷前的患者;②严重感染的患者,手术前后或严重创伤的患者;③对倍欣的成分有过敏史的患者。2.病例选择的原则依据下列患者应慎用倍欣:①正在服用其它糖尿病药的患者;②有腹部手术史或肠梗阻史的患者;③伴有消化和吸收障碍的慢性肠道疾病的患者;④重度疝、大肠狭窄、溃疡及勒姆黑尔德(Roem-held)综合征的患者。⑤严重肝、肾功能障碍的患者。五、组成、使用和应用1.由此组成的设备倍欣片的成分,每片含有伏格列波糖0.2mg。为白色或微黄色的片剂,带有0.2mg的刻度线。2.剂量:10.0g,采用本剂量后服用一般成人糖尿病患者,倍欣片一次0.2mg,一日3次,每日三餐前口服。疗效不明显时经充分临床观察可将剂量增至一次0.3mg。如发现异常反应或副作用时应根据情况减少剂量,注意观察,适当处理,或停止给药。六、检查值的异常倍欣片每日用量0.6mg或者0.9mg的965名糖尿病患者中111例(11.5%)出现了副作用,其中包括临床检查值的异常。主要的副作用是排气增加,腹泻、稀便、腹部鼓胀感,肠鸣、腹痛等消化道症状88例;GOT、GPT、LDH、γ-