解读抗糖尿病药物阿卡波糖的临床应用及不良反应

解读《抗糖尿病药物阿卡波糖的临床应用及不良反应

氨基乙醇（商品名称班糖平）是一种抗逆性-糖苷酶抑制剂。-糖苷酶是通过放线菌培养基-戈奇翁酶镇压的伪分解二氧化二胺。它是由1分子环己六醇和1分子氨基糖(4,6-二脱氢-4-氨基-D-葡萄糖)组成的活性中心,在中心的两侧(或一侧)有若干分子的葡萄糖,通过对人体小肠中α-糖苷酶强烈的抑制,延缓肠道碳水化合物的吸收而达到降低血糖、治疗糖尿病的目的。1药理作用1.1减少小鼠血糖,降低血糖食物中的碳水化合物绝大部分是复合糖,包括淀粉、蔗糖等.复合糖不能由肠道直接吸收。淀粉必需先经唾液、胰液中的淀粉酶分解成分子量较小的寡糖,然后再经小肠上段上皮刷状缘处的α-糖苷酶的作用,分解成单糖(如葡萄糖、果糖和半乳糖等)才能被吸收。这种吸收过程通常在小肠上部就可以完成。阿卡波糖是可逆的、竞争性的α-糖苷酶抑制药,在小肠刷状缘与α-糖苷酶产生竞争性结合,干扰消化道中食物多糖类的水解,延缓葡萄糖和果糖的吸收,因此餐后血糖升高的峰值明显降低。这种抑制是可逆性的,所以阿卡波糖仅能推迟复杂碳水化合物的消化,而不完全阻断葡萄糖的吸收。陈家伦报道,阿卡波糖能降低餐后高血糖及血浆胰岛素浓度,延缓葡萄糖进入血液。在控制饮食的基础上,每餐服用阿卡波糖50～100mg,可使餐后血糖降低20%～25%,空腹血糖降低约10%,单独应用阿卡波糖不引起低血糖。阿卡波糖能使碳水化合物降解和吸收延缓,使小肠下部和结肠中的可酵解的碳水化合物增加。在上段未被吸收的多糖,被肠内的细菌转化成短链脂肪酸而被吸收,所以并不会导致能量的丢失。1.2影响载脂蛋白b水平的因素动物实验表明,阿卡波糖能降低血甘油三酯(TG)、胆固醇总量(TC)及游离脂肪酸(FFA)的作用。对正常非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病或脂代谢紊乱的患者,阿卡波糖可降低血清TC水平和载脂蛋白AI(aPoA-1)和载脂蛋白AⅡ(aPoA-2),但不影响载脂蛋白B水平。阿卡波糖改善脂代谢异常的机制可能与以下因素有关:①直接影响小肠内TC的代谢,或与保持较低的极低密度脂蛋白浓度,降低极低密度脂蛋白向低密度脂蛋白的转化有关;②在阿卡波糖的作用下,未被吸收的寡糖进入大肠时发酵生成短链脂肪酸、CO2及H2,短链脂肪酸的丙酸脂吸收后在肝脏可抑制TC的合成,因此长期服用有改善脂代谢的作用;③通过控制糖代谢紊乱间接改善脂代谢。Ⅱ型糖尿病患者由于血糖升高,胰岛素相对缺乏,胰岛素抵抗,使FFA升高,加之脂蛋白酶活性降低,肝脂酶活性升高等原因,出现脂代谢紊乱。良好地控制血糖,可使HbA1c(糖化血红蛋白)、TC、TG、LDLC(低密度脂蛋白胆固醇)、aPoB(脱辅基脂蛋白B)明显降低,HDLC(高密度脂蛋白胆固醇)、aPoA(脱辅基脂蛋白A)明显升高。总之,阿卡波糖不仅对Ⅱ型糖尿病有良好的治疗效果,还能改善其脂代谢异常。1.3卡波糖对血清中维生素a、c、钠、镁、锌、锌、铜、锌的影响正常剂量的阿卡波糖可增加水、氮、铁、铬从粪便中的排出,但不增加钙、镁、磷、锌或铜的排出,对正常人,阿卡波糖可使血中维生素A的浓度下降,但不影响其它维生素及血清中主要电解质钠、钾、钙、镁浓度,维持人体的血氮平衡。2氨基乙酸钠的临床应用2.1降血糖治疗niddm患者的血糖阿卡波糖治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM的作用已得到充分肯定,阿卡波糖配合饮食控制,作为治疗NIDDM的一线药物。Campbell等采用随机、双盲对照试验,疗程3个月,考察的212例肥胖型NIDDM患者中,阿卡波糖治疗组实验测量值与其它组差异显著,治疗组的平均HbA1c下降0.06%,(对照组上升0.53%,结果两者相差0.59%);餐后0,60,90,120min时的血糖分别下降了0.28,1.72,2.16,2.16mmol·L-1。因此,作者认为,本药可有效地控制人体血糖,尤其是降低餐后的血糖浓度。征革凡等采用随机分组双盲对照法对77例NIDDM患者进行为期24周的疗效观察,前3周剂量每次50mg,tid,3周后改为每次100mg,tid,治疗24周,结果空腹及餐后血糖均明显降低,NIDDM患者单独应用阿卡波糖不引起低血糖。阿卡波糖能降低血中胰岛素、TG及TC。因此,本品是治疗伴有高胰岛素血症肥胖的轻到中度NIDDM的首选药物。2.2卡波糖对餐后血糖和hba1c的影响对服用磺脲类药物不能较好控制血糖的NID-DM,加用阿卡波糖后,能使餐后血糖和HbA1c显著下降。餐后血糖下降>20%,尿糖明显减少或转为阴性,餐后血浆胰岛素的上升较安慰剂对照者为少,治疗中磺脲类药物用量平均减少18%。2.3可减少餐后血糖IkedaRaptis等研究阿卡波糖与胰岛素合用治疗胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的疗效,加用阿卡波糖组,胰岛素用量明显减少,餐后血糖下降20%～26%,餐后血糖<7.2mmol·L-1,安慰剂组餐后血糖>9.4mmol·L-1。IDDM患者在餐前30min皮下注射胰岛素后,糖的代谢有明显改善,但由于皮下注射胰岛素吸收较慢,餐后仍有明显的高血糖,如增加剂量则可出现高胰岛素血症,而且两餐之间易造成低血糖。合用阿卡波糖后,可有效地控制餐后的血糖,减少胰岛素用量,并使食物吸收后低血糖的发生减少、减轻。所以对于餐前给予正规胰岛素餐后血糖不能明显控制的IDDM患者,应考虑联合应用阿卡波糖。2.4血糖和血糖特征一项加拿大多中心研究表明,原来单用二甲双胍组,在合用阿卡波糖后糖代谢明显较合用安慰剂组改善,餐后90min的血糖高峰均值由19.3mmol·L-1降至15.8mmol·L-1,明显低于安慰剂组的变化,空腹血糖均值亦由14.3mmol·I-1降至12.8mmol·L-1。HbA1c在加用阿卡波糖后亦有下降,与安慰比较下降0.8%。又有报道指出,阿卡波糖可降低二甲双胍的生物利用度而加重患者的胃肠道副作用,所以二者合用时应慎重。3卡波糖的副作用为获得满意效果,阿卡波糖必须在进餐前服用或与第一口食物一起嚼服。厂家建议的初始剂量每次25mg,tid,以后可根据餐后血糖水平和耐受性适当增大剂量到每次50～100mg,tid,最大推荐剂量为200mg,tid。体重偏低的患者服药量应适当降低,出现明显肠道副作用时不应增量,必要时还要减量。阿卡波糖的疗效和副作用与食物的组成有关,食物中碳水化合物的含量越大,阿卡波糖的疗效越明显。食物中复合糖的成分(如淀粉)宜多,单糖的成分(如蔗糖)宜少,否则可加重腹泻和腹胀等副作用。4副作用4.1减轻肠道不良反应阿卡波糖的主要不良反应,发生率约60%.临床表现:肠鸣、腹胀、腹泻、腹痛。这是由于小肠中末被消化吸收的碳水化合物酵解后产生的大量气体所致,多发生在服药1～4周内,以后逐渐减轻,停药后可消失。以上不适多数人可以耐受,而且不影响阿卡波糖的疗效。患者在服用本品时可以采用从小剂量开始逐渐加量的方法,来减轻肠道的不适。肠道副作用在控制饮食和继续用药中,会逐渐减轻甚至消失,因为未消化的碳水化合物在到达小肠中下段后,刺激了α-糖苷酶的活性,碳水化合物在此得到吸收,故肠道副作用减轻,避免了能量的损失。4.2降糖药的用量阿卡波糖本身并不会引起低血糖,低血糖多发生在和其它降糖药物联用中。所以专家提醒,在联合用药中要适当降低阿卡波糖和其它降糖药的用量。尤其是老年患者,更应注意餐后血糖不宜降得太低。如果发生低血糖,在纠正时应给予葡萄糖治疗,而不能给蔗糖,因阿卡波糖可抑制蔗糖吸收。4.3慢性肝损害阿卡波糖口服吸收<1%。很少到达身体其它部位,所以全身性的副作用并不多见。Lorenzi等报道,阿卡波糖可致急性肝损害,引起AST、ALT升高。阿卡波糖诱导的肝毒性作用机制是代谢特异质性的,可通过原形或代谢产物,主要是4-甲基邻苯三酚衍生物起作用。总之,在应用阿卡波糖治疗中,肝毒性的出现机率非常少,但结果往往比较严重,临床医师应引起足够的重视。4.4基础血清乙酸和hba1cWolever等采用随机、双盲、安慰剂对照,研究糖尿病患者85例。在治疗1年中,每3个月分别测定空腹血清乙酸(高效液相色谱法)、HbA1c及其它生化指标。结果85例糖尿患者基础空腹血清乙酸浓度为(76±3)μmol·L-1,明显高于对照组的(59±4)μmol·L-1。阿卡波糖组和安慰剂组基础空腹血清乙酸分别为(71±4)比(80±5)μmol·L-1,HbA1c分别为(7.4±0.3)%比(7.2±0.3)%,两者无统计学差异。经1年治疗后,阿卡波糖组HbA1c较安慰剂组下降较多:(-0.59+0.16)比(0.13±0.20)%(P<0.02),而空腹血清乙酸则明显升高[(11±4)比(2±3)μmol·L-1],而且存在剂量依赖性。作者认为,阿卡波糖长期治疗糖尿病后,血清乙酸升高的原因在于吸收不良的碳水化合物在结肠中发酵,使乙酸生成增加,乙酸可以进入外周血液循环而影响系统代谢。5禁忌和卡波糖注释5.1药物的不良反应①肠道炎症、慢性肠道疾病伴吸收或消化不良者、部分性肠梗阻倾向者、溃疡性结肠炎以及可因肠道充气而加重病情者(如疝)禁用。②对本药变态反应者、孕妇、哺乳期妇女、肝功能异常、转氨酶升高者禁用。③肾功能损害者,血肌酐>176.7μmol·L-1时禁用。④有严重造血系统功能障碍者禁用。⑤阿卡波糖用于儿童病例的经验还有限,按生产厂家(Bayer)所收集的资料,5～16岁患者对本品的耐受性与成人相仿,不良反应者50.7%,主要为胃肠症状。由于儿童服用阿卡波糖的经验不多,其安全性尚不清楚,故<18岁青少年不宜用。5.2降低血糖本品的