抗微生物药物药理学-总论

第六篇抗微生物药物药理学

——化疗药物第一至五篇机体药物药物效应动力学药物代谢动力学第六至八篇机体药物病原体耐药性免疫力致病性抑制杀灭作用耐受性第三十四章抗菌药物概述1、基本概念

抗菌谱、抗菌活性、耐药性、二重感染

2、抗菌机制3、细菌耐药性4、抗菌药的合理应用5、药物的分类细菌也能那么美~化学治疗学（chemotherapy）抑制或杀灭病原体的过程——化疗细菌真菌病毒寄生虫肿瘤细胞支原体，衣原体，螺旋体结核分支杆菌革兰氏阳性球菌革兰氏阴性杆菌螺旋菌肺炎双球菌，溶血性链球菌金黄色葡萄球菌大肠杆菌痢疾杆菌，沙门氏菌鼠疫杆菌霍乱弧菌，鼠咬热螺菌大叶性肺炎扁桃体炎，咽炎，肾小球炎化脓性炎症，毒性疾病（皮肤，内脏—肺炎，脓胸心膜炎，全身——败血症）肠道外感染伤寒、副伤寒毒血症细菌战毒剂——败血症腹泻，脱水，循环衰竭休克厌氧菌需氧菌正常菌群平衡局部感染—厌氧环境破伤风梭菌肉毒梭菌外伤，手术器械不洁分娩腊肠，罐头食品，豆类比氰化钾毒力大一倍绿脓杆菌皮肤，肠道，呼吸道，尿道，中耳，角膜心膜炎，胃肠炎，脓胸创伤部位军团菌1976-费城，221感染肺炎34人死亡，自来水中生存一年潜伏期2-6天，高热，呼吸衰竭结核病第一节常用术语

抗菌谱——每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。广抗菌药、窄谱抗菌药抗菌活性——抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（MIC）；能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度（MBC）

二重感染—菌群交替症定义：长期使用广谱抗菌药后，敏感菌受到抑制，使口、鼻、咽、肠道原有的菌群平衡遭到破坏，不敏感菌大量繁殖，造成二重感染。常见二重感染真菌—白色链珠菌多见，表现为鹅口疮、肺炎葡萄球菌—伪膜性肠炎表现——失水、休克、剧烈腹泻（肠壁坏死、体液渗出），使用广谱抗菌药后，出现原因不明的腹泻、肺炎、发热、肾盂肾炎等。措施—停药，服乳酶生；采用抗真菌药第二节抗菌药作用机制

细菌结构与抗菌药作用部位

一、抑制细菌细胞壁合成

抗御菌体内强大的渗透压，具有保护和维持细菌正常形态的功能。细菌细胞壁主要结构成分是胞壁粘肽N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）+N-乙酰胞壁酸（MNAc）——粘肽前体

磷霉素环丝氨酸

N-乙酰胞壁酸（MNAc）+脂载体结合——直链十肽二糖聚合物

十肽二糖聚合物————交叉联接

转肽酶万古霉素杆菌肽

青霉素结合蛋白（PBPs）

青霉素类二、影响胞浆膜的通透性

细菌细胞膜真菌细胞膜磷脂质蛋白质——屏障、运输多粘菌素类抗生素

破坏脂质双层结构胞浆膜通透性增加导致菌体内的蛋白质核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡

类固醇蛋白质——屏障、运输形成微孔通道制霉菌素、二性霉素三、抑制蛋白质合成

细菌——原核细胞核蛋白体70S30S亚基50S亚基四环素

氯霉素、林可霉素和大环内酯类

起始延伸终止氨基甙类杀菌抑菌四、抑制核酸代谢及叶酸代谢

DNAmRNA喹诺酮类抑制DNA合成

利福平能抑制RNA多聚酶

谷氨酸二氢蝶啶对氨基苯甲酸(PABA)

二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸核酸前体磺胺类甲氧苄啶（TMP)抗菌作用机制小结（一）使细菌细胞壁损伤，菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗入，致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡——繁殖期杀菌药

磷霉素、环丝氨酸：抑制胞壁粘肽前体的形成万古霉素、杆菌肽：抑制膜胞壁粘肽的形成青霉素、头孢菌素：抑制胞壁粘肽的交叉联接过程（二）使细胞膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等重要物质外漏，引起细菌死亡——静止期杀菌药

多粘菌素：选择性与细菌胞膜中的磷酯结合制霉菌素、二性霉素：与真菌胞膜中固醇类物质结合抗菌作用机制小结（三）抑制蛋白质合成杀菌氨基甙类：抑制蛋白质合成全过程—静止期、繁殖期杀菌药四环素类：与30S亚基结合，抑制蛋白质合成起始阶段——快速抑菌药氯霉素、林可霉素、大环内酯类：与50S亚基结合，抑制蛋白质合成起始阶段——快速抑菌药（四）影响核酸合成杀菌—四氢叶酸，DNA,mRNA

磺胺类：竞争二氢叶酸合成酶，影响核酸合成—慢效抑菌药甲氧苄啶（TMP)：抑制二氢叶酸还原酶，影响核酸合成—慢效抑菌药磺胺+TMP：增强疗效，延缓耐药性，由抑菌变杀菌喹诺酮类：抑制细菌DNA合成——杀菌药利福平：抑制以DNA为模板的RNA多聚酶

第三节细菌的耐药性

（一）耐药性（drugresistance）指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。

耐药性的分类：

固有耐药性：其获得由细菌染色体突变而来，并选择垂直传递给子代——肠道杆菌对青霉素的耐药（自发突变率较低，占次要地位）

获得耐药性：大多由质粒介导，质粒是染色体外带有遗传功能的基因成分，带有多种基因：耐药基因等。如金葡菌对青霉素的耐药。注意：与耐受性相区别第四节、抗菌药的合理应用一、抗菌药用药的基本原则：1、明确诊断：临床诊断、病原诊断2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态4、防止滥用：（1）杜绝不必要用