血管紧张素转换酶抑制剂研究进展与临床应用

血管紧张素转换酶抑制剂

研究进展与临床应用近年来，以高血压和冠心病为代表的心血管疾病已成为严重影响人类健康的主要疾病之一，各种治疗心血管疾病的药物不断面世。卡托普利（Captopril）、依那普利（Enalapril）等血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-convertingenzymeinhibitors，ACEI）在临床抗高血压的治疗中得到了广泛应用。ACEI是20世纪80年代发展起来的一类新型抗高血压和抗充血性心力衰竭药，并在抗高血压药作用途径方面取得了突破，WHO于1993年建议将其作为治疗轻度高血压的首选药物。发展历史1970年，巴西科学家从蛇毒中分离出多种可抑制血管紧张素转换酶（ACE）的物质，同年研制出首个ACEI并命名为卡托普利，于1981年在美国上市；1976年，日本药学家从酞嗓系列诱导体中筛选出第2代ACEI药物依那普利，并于1984年在德国上市。之后ACEI的研究发展迅速，上市新药近百种，用于临床达20种，如赖诺普利（Lisinopril，1987年在美国和新西兰上市）、福辛普利（Fosinopril，1991年在美国上市）、佐芬普利（Zofenopril，2001年在意大利上市）等。作用机制与结构特点肾素-血管紧张素系统（RAS）是人体调节血压的重要激素系统。当血压降低时，肾脏分泌肾素，血管紧张素原在肾素催化下水解产生血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ经ACE作用而形成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ具有很强的收缩血管活性，使血压升高；AngⅡ也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮（ALD），ALD能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，增加体液容量，升高血压。ACEI均有2-甲基萘氧丙醇胺-L-脯氨酸分子片段，通过与ACE活性部分的锌配位体结合而发生作用，根据其结合基团可分为三类：①以巯基结合，如卡托普利；②以磷酸基结合，如福辛普利；③以羧基结合，如依那普利。ACEI与ACE的亲和力较强，结合后抑制其活性，阻断较低活性的AngⅠ转化为高活性的AngⅡ，抑制ALD的分泌，从而发挥其多方面的药理作用。药理作用与临床用途降低血压抑制RAS:ACEI对血浆中的RAS有直接抑制作用，通过抑制ACE的活性，使血浆中的AngⅡ浓度降低，对抗AngⅡ的缩血管作用。在人体的肾脏、脑、心脏等局部组织中也存在血管紧张素受体，局部组织的RAS对血管紧张度的调控起重要作用，ACEI对组织中的ACE也有抑制作用，是血压平稳下降的重要环节。降低交感神经兴奋性:AngⅡ可促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素（NE），ACEI通过降低AngⅡ水平，使交感神经兴奋性下降，减少NE的合成和释放，使血管舒张，血压下降。抑制缓激肽降解:ACE是一种激肽酶，可降解缓激肽，缓激肽具有较强的扩血管作用。ACEI抑制ACE活性，使缓激肽降解减少，从而保留其扩血管作用。减少ALD分泌:ACEI通过减少AngⅡ对靶器官的作用，使ALD释放减少，减轻水钠潴留，有利于降低血压，减轻心脏负荷。因为ACEI在扩张血管、减少外周阻力、调节体液平衡方面的明显效果，使其成为临床一线抗高血压药物。ACEI可用于轻、中度和严重高血压，其作用与年龄和性别无关，单药治疗对60%～70%的高血压患者都有效，在血压下降的同时不引起