提取物杂质、中药材等药物的杂质检查

第三章药物的杂质检查第一节概述主要内容：主要讲授药物的一般杂质检查和特殊杂质检查，并介绍固体制剂的含量均匀度检查法和溶出度测定法。杂质定义：是指药物中存在的无治疗作用或影响疗效，甚至对人体健康有害的物质。杂质分类：分为一般杂质和特殊杂质一般杂质：指自然界中分布较广，容易引入的杂质，如酸、碱、水分，重金属等。检查方法：一般在药典附录中。特殊杂质：在个别药物生产，贮存过程中引入的，如阿司匹林中的水杨酸。检查方法：一般放在药典的正文中。杂质检查的意义：药物中含有杂质是影响药物纯度的主要因素，杂质增多，不但可以使药物含量和活性降低，毒副作用增加，而且还可能使药物发生理化常数，外观性状的变化，因此有必要对杂质做检查。但杂质检查要求不能太高，要求太高，会增加生产成本，同时我们讲要求也不能太低，太低，会影响药物的疗效，影响健康，人就不安全了。所以杂质检查必须在有利于生产的前提下，不影响疗效，不影响健康，制订恰当的检查项目和限度。明确应该检查什么？量是多少？药物中的杂质是影响药物纯度的因素，所以我们讲杂质检查，也叫纯度检查。第二节药物中杂质的来源和杂质限量计算一、药物中杂质的来源1、生产过程中引入A、 原料不纯B、 有一部分原料没有反应完全C、 反应中间产物和副产物在精制时没有除净D、 与生产器皿接触均会不同程度地引入杂质例：用水杨酸为原料合成阿司匹林，由于反应不完全，可能引入水杨酸杂质，或者反应中间产物，使用金属器皿，可引入铁、铜、锌等金属杂质。2、贮存过程中引入药物在贮存过程中受温度、湿度、日光、空气、微生物等外界条件的影响，发生水解、氧化、分解、聚合、并异构化、发霉等变化，产生杂质。例：阿司匹林水解产生水杨酸维生素C见光f氧化f颜色变黄麻醉用乙醚f日光f氧化f有毒的过氧化物四环素f酸性条件下f发生差向异构化，毒性增高，如梅花K胶囊事件微生物污染f发霉f引起内毒素，如输液反应？上海某厂生产的输液，细菌无处不在。二、杂质限量药物中只要不对人体有害，不会影响疗效和药物的稳定性，允许有一定量的杂质存在。一般我们不测定其准确含量（到底有多少量）我们只测定其最大允许量（有没有超过最大允许量）f所以杂质检查，我们也称为限度检查。杂质限量定义：是指药物中所含杂质的最大允许量，通常用大于、小于或等于百分之几或百万分之几表示，%PPM操作：取一定量待检杂质的纯品或对照品（中国生物制品检定所提供）配成标准溶液，同时取一定量供试品配成供试品溶液，经同样处理后，比较结果。注意：同样处理是指加同样的溶剂，同样量的溶剂稀释到同一容量等。

沉淀颜色斑点沉淀颜色斑点比浊法比色法大小比较颜色深浅比较等等杂质限量计算：杂质限量%=允许杂质存在的最大限量/供试品的量X100%杂质限量%=允许杂质存在的最大限量/供试品量X106供试品中杂质限量二标准溶液体积x标准溶液浓度杂质限量用L表示；体积用V表示；浓度用C表示；则公式为：V.CL%二――x100%Ms、、——或L%二――X106Ms（1）药品中杂质限量的计算L举例1：检查对乙酰氨基酚中的氯化物，取对乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加热溶解，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查氯化物，所产生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml相当于10ug的Cl-）制成的对照液比较，不得更浓，问氯化物的限量？L%=——L%=——x100%=Ms5.0mlx10ug/mlx10-62.0g/100mlX2.5mlx100%=0.01%（2）标准溶液体积的计算V举例2：检查葡萄糖中的重金属，取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解，加醋酸盐缓

冲液（PH3.5）2ml，依法检查重金属，含重金属不得超过百万分之无，问应取标准铅溶液（每lml含铅10ug）多少毫升？“L.S5x10-6x4.0g小,V二二 '二2mlC 10x10-6g/ml（3）供试品克数的计算S举例3：中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液2.0ml（每lml相当于lug的AS）制备的标准砷斑，今依法检查溴化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过0.0004%，问应取供试品多少克？C.V1x10-6g/mlx2.0mlS= = =0.5gL 4x10-6（4）标准溶液浓度的计算C举例4精密称取三氧化二砷0.1320g，置1000ml容量瓶中，加NaOH溶液（1—5）5ml，溶解，用适量的稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液，临用前，精密量取贮备液10.00ml，置1000ml量瓶中，加稀硫酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，即配成标准砷溶液，求砷贮备液的浓度和标准砷溶液的浓度（ug/ml）?讲解：NaOH溶液（1-5）：NaOH1.0g加水使成5ml的溶液。乙醇-水（1：5）：乙醇和水混合，以1：5体积比混合。砷贮备液浓度=0.1320x106ugx砷贮备液浓度=0.1320x106ugx2AsAsO2―31000ml=100ug/ml标准砷溶液的浓度=10mlxlOOug/ml1000ml=1ug/ml要求：复杂计算举例：今取溴化钠0.5g，检查砷盐，与标准砷溶液2.0ml制备的标准砷斑比较,不得超过规定限量（0.0004%）。L.SL.SV0.5gx0.0004%2.0ml=1ug/ml5）特殊杂质限量计算举例5：取磷酸可待因0.10g，按中国药典（1995）检查吗啡限量的比色法配成供试品溶液，用无水吗啡2mg，加盐酸（9—100）配成100ml标准溶液，取此标准溶液5.0ml，按同一方法制成对照液检查结果，供试品溶液与对照品溶液比较,不得更深，求磷酸可待因中吗啡的限量是多少？C.VC.V0.10x103mgx100%=0.10%第三节一般杂质的检查定义：一般杂质是指在自然界中分布比较广泛，在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质。检查方法：一般在药典的附录中加以规定。一般杂质的检查项目有：PH值，溶液的澄清毒，颜色、氯化物、硫酸盐、重金属等……本章主要掌握各杂质检查的方法、原理、反应条件及试验注意点等！！！一、氯化物检查法1、 检查意义氯化物极易引入，虽然微量氯化物对人体无害，但检查氯化物含量，可以考察药品的纯杂程度，也就是说，控制氯化物的量，可以提高或保证药品的纯度，因此我们认为氯化物是一种“指示性杂质”。2、 检查原理和反应条件硝酸 I原理：Cl-+Ag+一AgC”白色沉淀方法：

供试品+ AgNO3标准氯化钠溶液供试品+ AgNO3标准氯化钠溶液察，比浊氯化银沉淀丫黑色背景下，垂直向下观讲解：纳氏管（介绍）加硝酸作用：为什么加硝酸，不加盐酸、硫酸或其他酸？1、可消除SO2-、CO2-、PO3-、CO2-、BO-等杂质离子的干扰；3342422、 可加速氯化银沉淀的生成；3、 可改善氯化银浑浊的均一性，提高检查准确毒。在50ml溶液中以含硝酸10ml为宜，过多会增大氯化银的溶解度而降低反应灵敏度。试验注意点：1、 为了控制氯化银见光分解，应在暗处放置5min；2、 如供试品是碱性，应先中和为中性，再作检查；3、 如供试品中含I-、Br-,应先除去I-、Br-；I-+Ag+ aAgl丫Cl-+Ag+ »AgCl]碘化银沉淀不溶于稀氨水，而氯化银沉淀可溶于稀氨水，然后可用碱恢复，再按常规检查氯化物；Br-离子则可加入HO，氧化成Br，然后蒸除。2224、 如供试品中有KMnO，加乙醇脱色后检查；45、 供试品如有颜色，则采用内消色法

供试品Cl-分两份Ag+Ag+比浊二、硫酸盐检查法1、检查原理SO4SO42-+Ba2+白色浑浊BaSO白色浑浊4试剂：BaCl2标准溶液：KSO溶液24酸：HC1,盐酸检查中所产生的浑浊程度与硫酸盐杂质的含量，硫酸钡微粒大小有关，所以应严格控制试验条件：1、 酸度：规定50ml溶液中加入稀盐酸2ml,PH12、 BaCl浓度：25%BaCl试液,产生的浑浊度较稳定223、 标准KSO溶液用量：以1.0~5.0ml为宜，供试品取用量应相匹配244、 加入BaCl试液后，应立即摇匀；25、 黑色背景下，从上而下观察。三、硫化物检查法1、检查原理供试品中的硫化物与稀盐酸在80~90°C作用10min,生成硫化氢气体，与醋酸铅试纸作用生成黑色的硫化铅斑点，称为硫斑。与标准硫化钠溶液比较,NaS2S2++2H+ -HS2HS+Pb2+ -PbS+2H+2、仪器装置D旋塞、E盖子之间有醋酸铅试纸颈长：18CM3、试剂配制醋酸铅试纸制备：取醋酸铅10g-加新煮沸过的冷水溶解一加醋酸溶解一加新沸冷水至100mlf滤纸条浸湿后取出一100°C干燥，即得新煮沸冷水：为了防止水中少量的CO、S2-等。2标准硫化钠溶液制备：NaS1g—加水200ml —测定后一稀释每1ml含硫5ug的标准溶液2为什么要测定后稀释：因硫化钠易潮解，—所以要测定其实际含量4、检查操作供试品1m放入A瓶中标准氯化钠溶液 一加水10ml、稀盐酸10ml—迅速装好导气管C一80~90C水浴10min一比较硫斑颜色注意：试验前导气管应事先装好醋酸铅试纸。四、硒盐检查法1、检查原理

有机药物f有机破坏硝酸溶液吸收盐酸羟胺还原氧瓶燃烧）SeO+HO 有机药物f有机破坏硝酸溶液吸收盐酸羟胺还原氧瓶燃烧）SeO+HO HSeO3 2 2 4HSeO+2NHOH»H2SeO3+N2+3H2O2 4 2 2 3 2 2二氨基萘 -反应10min4.5-苯并苯硒二唑标准亚硒酸钠环己烷提取紫外扫描 -波长378nm测定吸收度A比较A供〈A标试验注意点：1、 有机破坏完全，否则影响试验结果2、 显色剂二氨基萘易氧化，以新配制为宜3、 PH严格控制在2±0.2以内4、 反应时间应为100min5、 提取溶剂环己烷量必须一致五、氰化物检查法氰化物有剧毒，所以甲丙氨酯、苯妥英钠等药物应检查氰化物限量检查方法有二种：第一方法：改进普鲁士蓝法仪器装置如硫化物检查装置，不同之处在于将醋酸铅试纸改为碱性硫酸亚铁试纸检查原理：CN-+CN-+H+HCN酸为弱酸：酒石酸Fe2++6HCN+6OH- [Fe(CN)】4-+6HO62亚铁氰根取下试纸，加FeCl+HCl，5min内不显绿色或蓝色33[Fe(CN)]4-+4Fe3+H+・Fe[Fe(CN)]16 4 63T普鲁士蓝如：供试品中CN-〉5ug,就会出现绿色或蓝色。试验注意点：1、反应条件应为弱酸性，一般用酒石酸2、 小火加热微沸lmin，保证HCN向上挥发3、 供试品如能分解产生CN-，贝V不能使用此法，如硝普钠第二法：气体扩散—三硝基苯酚锂法仪器装置如P394-3检查原理：CN-+6HO HCN+OH-2反应在室温下暗处放置过夜22HCN+叫-OLi+NHONCCN22HCN+叫-OLi+NHONCCNNO+HCO3- +OH-异红紫酸锂，在500nm波长处有最大吸收与标准KCN溶液比较试验注意点；1、 溶液PH值应为2.45~8.40 -不影响HCN的生成和扩散2、 溶液体积应为5ml3、 反应温度应为25°C，反应时间应为15小时4、 三硝基苯酚锂试液应为1ml,反应完全后，加水2ml稀释5、 做空白试验六、铁盐检查法1、检查原理采用硫氰酸盐检查铁盐Fe3+Fe3++ nSCN-—[Fe(SCN)]+3-n n=i〜6红色可溶性硫氰酸铁配位化合物标准铁盐溶液：硫酸铁铵FeNH(SO).12HO4 4 2 22、反应条件、用稀盐酸调节酸性在中性或碱性溶液中，三价铁离子易发生水解Fe3++水解TTH —[Fe(HO)OH]2++H+2 5HO *2棕色水合羟基铁离子或Fe3++水解3HO2Fe(OH)3J+3H+红棕色氢氧化铁沉淀所以要调节酸性

一般：50ml溶液中加稀盐酸4ml为宜注意：调节酸性可以使用其他酸，但不能使用氧化性酸，如HNO，如果必须使用，3则在使用后将硝酸除净。原因：1、因为硝酸可以破坏显色剂SCN-13NO3-+ 3SCN13NO3-+ 3SCN-+ioh+3叫2-+3c°216NO5H2°2、亚硝酸与SCN-生成红色的亚硝酰硫氰化物（NOSCN）,对结果测定有影响HNO2+SCN-+H+」N°SCN+H2O、加过量显色剂Fe3Fe3+ + nSCN-—[Fe(SCN)]+3-n n=i〜6此络合反应为可逆反应加入过量显色剂，有利于反应完全，并且能消除Cl-干扰一般：50ml溶液中加3ml（1-100）显色剂（3）、加氧化剂，过硫酸铵 （NH）SO4 228作用：1、氧化Fe2+—Fe3+2、防止光线使硫氰酸铁还原或分解i H+ 丄 |2Fe2+十（NH4）2S2°8 2Fe3++（NH4）2S04+S^2-（4） 、Fe3+含10~50ug含量为宜太深、太浅都不能用肉眼观察比较（5）提取比色供试管、标准管色调不同时，可采用提取比色，用正丁醇或异戊醇提取络合物比色。如：检查枸橼酸钠中铁盐，为避免枸橼酸钠的干扰，加盐酸3ml使酸度提高，但酸度增加使硫氰酸铁所呈颜色变浅，故用正丁醇提取后比色，而枸橼酸钠则留在水层中不影响。七、砷盐检查法中国药典中砷检查法有二种第一种：古蔡氏法（药典中均用此法），第二种：二乙基二硫代氨基甲酸银法（附录中收载，但不使用）二种方法所采用的还原剂一样，反应时间、反应温度（25~40°C）,45min都一样区别在于显色剂使用不一样，结果比较方法也就不同。一、古蔡氏法1、仪器装置仪器如硫化物检查法装置不同点：1、用溴化汞试纸代替醋酸铅试纸2、导气管中加塞醋酸铅棉花（高度60~80mm）2、检查原理金属Zn与酸作用生成新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢AsO33- + 3Zn + 9H+ 一 AsH3 + 3Zn2+ + 3H2OAsH遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑3AsH3+2HgBr2-2HBr+AsH(HgBr)2黄色砷斑AsH3+3HgBr2-3HBr+As(HgBr)3棕色砷斑5价砷也能被金属Zn还原为砷化氢，但生成AsH的速度较3价砷慢，所以，在3反应液中加入碘化钾、酸性氯化亚锡来还原五价砷为三价砷。AsO3-+2I-+2H+疋 AsO3-+I+HO4322AsO34+Sn2++2H++Sn4++HO2AsO33生成I被氧化：2I2+Sn2+ 2I-+ Sn4+4I-+Zn2+ —ZnI42-在形成络合物的同时，消耗Zn2+，有利于AsH反应不3断进行总结：加KI的作用1、还原五价砷为三价砷2、 和Zn2+络合，有利于AsH的生成33、 抑制锑化氢生成加酸性SnCl的作用21、还原五价砷为三价砷2、 与Zn生成锌锡齐，从而使氢气均匀连续发生3、 抑制锑化氢生成锑化氢可以和溴化汞试纸作用生成锑斑，影响试验结果。SbH+HgBr2 ”SbH(HgBr)?^HBr3 2 2在试验条件下，由于加了KI、SnCl，供试品中有lOOug的锑存在也不会干扰测2定结果醋酸铅棉花的作用：如果供试品中含有少量硫化物，则会产生HS气体，干扰试验结果2S2-+2H+ HS2H2S+HgBr2—*HgS+2HBr.2...2■■■■所以，加入醋酸铅棉花来吸收硫化氢气体H2S+Pb(Ac) PbS+2HAc22醋酸铅棉花用量多或塞得过紧会影响AsH的通过，用的少或塞得松，则不能完3全吸收HS气体；2中国药典规定：醋酸铅棉花用量60mg重量，高度大约60~80mm，来控制松紧度,这样即使供试品中有lOOOugS2-存在也不干扰测定结果。3、反应条件反应液酸度、酸性氯化亚锡试液用量，锌粒大小与用量、反应温度都会影响氢气发生速度，从而影响砷化氢气体的产生、反应酸度：相当于盐酸液2mol/l、KI浓度：2.5%；SnCl浓度：0.3%2Zn粒大小：60目，用量2g反应温度:25~40°C水浴反应时间：1小时4、试验中注意点：溴化汞试纸与砷化氢作用灵敏，但形成的砷斑不稳定，所以在反应中应保持干燥和避光，试验结束后立即与标准砷斑比较，否则时间长，砷斑会褪色。如供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等，则在酸性溶液中容易生成HS或SO气体，可与HgBr作用生成HgS或金属Hg,干扰检查，应在检查前加入222HNO处理，氧化成硫酸盐，再做检查。3SO42SO42-（3）如供试品为含锑药物，如葡萄糖酸锑钠，则不能采用此方法，而改用白田道夫法白田道夫法：2AS32AS3++3Snj +6HCl2As、\+3SnCl+6H+4二、二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）1、检查原理砷化氢生成的原理同古蔡氏法，AsH3 +6Ag（DDC）——AsAg.3Ag（DDC）+3HDDC3 3AsAg.3Ag(DDC)+. 3-As(DDC)AsAg.3Ag(DDC)+. 3-As(DDC)36Ag+.HDDC由于吡啶有恶臭，因此中国药典改用1.8%三乙胺的氯仿溶液2、仪器装置P50图4-7采用平底玻璃管5.0ml溶液接受砷化氢气体将AsH气体导入盛有Ag（DDC）溶液5.0ml的D管内3反应时间：45min反应温度：25~40°C水浴试验结束后，添加氯仿至5.0ml,在白色背景下，从上而下观察比色本法用于硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐以及含锑药物，都不产生干扰，但灵敏度较低。八、重金属检查法重金属系指在实验条件下能与显色剂作用显色的金属杂质常用的显色剂：HS（有恶臭，现已不用）、硫代乙酰胺（CHCSNH）、硫化钠（NaS）2 3 2 2金属杂质：银、铅、汞、铜、镉、铋、砷、锑、锡、锌、钴、镍等由于在药品生产过程中遇到铅的机会较多，同时铅在体内又易积蓄中毒，故检查重金属时以铅为代表检查。（一）、硫代乙酰胺法1、检查原理CH3CSNH2 +H0PH—3,5»CHCONH+HS3 2 2 3 2 2h2s+ Pb2+ *PbS+2H+2、操作纳氏管2支供试品溶液PH3.5醋酸缓冲液-硫代乙酰胺=白纸上，自上而下透视标准铅溶液溶液PH值对于金属离子与HS呈色影响较大2在PH3~3.5，硫化铅（PbS）沉淀较完全酸度增大，硫化铅沉淀颜色变浅，甚至不显色，因此，供试品如用强酸处理过，应在加硫代乙酰胺前用氨水调PH值。3、实验注意点（1） 供试品如有颜色，可采用A、外消色法（加稀焦糖溶液或无干扰的有色溶液）调颜色一致。B、内消色法PH3.5醋酸缓冲液过滤一份a硫代乙酰胺 滤液加入标准铅溶液'硫代乙酰胺供试品分两份 比浊^一份（2） 、供试品中若有微量高铁盐（Fe3+）,在弱酸性溶液中氧化HS而析出S,产2生浑浊，影响比色。3HS+2Fe3+—S+2FeS+6H+2

所以，应在检查前先加入抗坏血酸（VitC）或盐酸羟胺，还原高铁离子。VitCFe3+ Fe2+（3）多数药物在酸性条件下检查重金属，一些溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中产生沉淀的药物，如磺胺类，巴比妥类药物，均在碱性溶液中溶解，因此检查重金属，显色剂不能用硫代乙酰胺，而改用硫化钠：NaS2（4）供试品如为铁盐，如枸橼酸铁铵，则应将铁离子先除去，再检查。Fe3++ HCl ・HFeCl62- 用乙醚提取比重1.103-1.105水层一加氨试液呈碱性 -加KCN去除微量Fe3+ aNa2S 检查（5）含芳环或杂环的有机药物，如甲硝唑，应先行炽灼破坏，使与有机分子结合的重金属流离，再检查。炽灼温度一般控制在500~600°C温度过高，重金属损失，如铅在700C经6小时炽灼，损失68%。炽灼残渣加硝酸加热处理，使有机物进一步破坏完全，但必须蒸干除尽氧化氮，否则亚硝酸可氧化硫化氢为硫，影响比色，然后再加盐酸，成铅离子后，再作检查。（二）、微孔滤膜法当供试品中重金属量低于2-5X10-6时，用目视比色法观察较困难，改用微孔滤膜法，使重金属硫化物富集于滤膜上，提高检查灵敏度。1、仪器P43图4-5PH3.5醋酸缓冲液2ml硫代乙酰胺PH3.5醋酸缓冲液2ml硫代乙酰胺1.0ml"放置10分钟供试品溶液稀释10ml标准铅溶液»50ml注射器压滤-取下滤膜、干燥、比较如果供试品溶液浑浊，应先预滤，然后再用微孔滤膜法检查。九、氧瓶燃烧法有些有机药物中含卤素、硫、硒等元素，它们以共价键形式与碳原子结合，不能检出，需经有机破坏后才能检出。有机破坏有许多种，氧瓶燃烧是其中一种。氧瓶燃烧法定义：氧瓶燃烧法是将有机药物在充满氧气的燃烧瓶中进行燃烧。有机药物f燃烧f用规定的吸收液吸收f分析检查1、仪器装置燃烧瓶有500ml、1000ml、2000ml规格的硬质锥形瓶瓶塞上有一根铂丝（直径1mm）,成网状或螺旋状铂丝作用：A、本身性质较稳定，不易燃烧B、具有催化作用2、操作固体供试品包裹法50液体供试品包裹法：液体25实验操作前：用少量水封闭瓶口实验操作时：按紧瓶塞，以免气体逸出实验操作后：充分振摇，完全吸收，注意瓶口洗涤实验中燃烧不完全的原因：1、通氧气不足2、供试品受潮3、供试品包得过紧或过松4、燃烧瓶不严密，有氧气逸出十、酸碱度检查法药典中规定：用碱液进行滴定或规定的PH值低于7.0,称为“酸度”用酸液进行滴定或规定的PH值大于7.0,称为“碱度”用酸或碱液分别滴定者或规定的PH值跨越7.0上下两侧的称为“酸碱度”检查时，一般以新煮沸放冷的蒸馏水（除去co2,有弱酸性）为溶剂，不溶于水的药物,用中性乙醇等有机溶剂溶解。常用的检查方法：一）、酸碱滴定法在一定指示液条件下，用酸或碱滴定液滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质，以消耗一定体积的酸或碱滴定液来控制药物中所含酸性或碱性杂质的杂质的限量供试液（-定体积）一加入指示剂*碱滴或液滴定如：检查氯化钠中的酸碱度取供试品5g,加新沸冷水50ml溶解，加溴麝香草酚蓝指示液（PH6.0~7.6，黄~蓝）2滴，如显黄色（示为酸性），加NaOH（0.02mol/l）0.1ml应变蓝色，即5gNaCl中酸性杂质应为0.002mmolNaOH中和，也即在100gNaCl中允许的酸性杂质限量应为0.04mmol。如显蓝色或绿色（示为碱性），加盐酸（0.02mol/l）0.2ml应变为黄色，同理，在100gNaCl中允许碱性杂质限量为0.08mmol。（二）、指示剂法在一定量的供试品中加入规定的指示液，根据指示液的颜色变化来控制酸碱性杂质的限量。如：检查蒸馏水中的酸碱度取蒸馏水10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取蒸馏水10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。甲基红PH4.2~6.3红一黄溴麝香草酚蓝PH6.0~7.6黄一蓝 蒸馏水的PH4.2~7.6（三）PH值测定法用电位法测定药物供试液中所含酸、碱杂质的氢离子浓度，较其他二种方法准确，直观。准确：用PH计直接测定直观：数字直接显示十一、溶液澄清度检查药物中有不溶性杂质，影响药物的溶液澄清度，所以应作澄清度检查。

检查原理：供试品溶液与标准浊液比较标准浊液制备：乌洛托品+肼?（CH?（CH2）6NNH2-NH2 一"络合物］ 白色HCHO乌洛托品结构：能在水中分解产生甲醛，甲醛和肼反应产生白色沉淀能在水中分解产生甲醛，甲醛和肼反应产生白色沉淀1.0%硫酸肼水溶液+10.0%乌洛托品水溶液（等量混合）一24小时避光放置，白色混悬液f作标准贮备液一取标准贮备液15.0ml—稀释1000ml一成浊度标准原液一按表中数据配制标准浊液（分级）。共分5个级别：级别号：0.5、1、2、3、4供试品溶液配制后和标准级别的浊液比较，决定供试品溶液的澄清度。检查时：供试品溶液 标准浊液 比浊用玻璃管中，40mm高度f黑色背景，从上而下观察比较，或垂直伞棚灯，照度1000Lx,水平方向比较。药典中规定：澄清：供试品溶液的澄清度相当于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液检查：如葡萄糖中检查糠醛（不溶性）十二、溶液颜色检查法有些药物在制备过程中有色杂质未除净，或在贮存过程中新生成有色杂质，都会使溶液呈现颜色。（一）、比色法标准色液：重铬酸钾溶液（橙色）硫酸铜溶液（蓝色）氯化钴溶液（红色）配成黄绿、黄、橙黄、橙红、棕红五种贮备液颜色分别调和成10种颜色检查时：供试品溶液与标准颜色的溶液比较（二）、紫外分光光度法通过吸收度控制有色杂质的限量如：VitC50mg/ml测定440nm、420nm波长处的吸收度，规定A分别小于0.07和0.06。十三、干燥失重测定法定义：指药物在规定条件下，经干燥后，所减少的重量，主要指水分，也包括其他挥发性物质如乙醇等。常用测定方法（根据干燥方法不同分为）（一）、常压恒温干燥法称量瓶f烘箱内，规定温度干燥f从减失的重量计算干燥失重要求：1、 适用于受热较稳定的药物2、 干燥温度一般为105°C，除规定外3、 干燥时间一般2~4小时，除规定外4、 供试品厚度不超过5mm，疏松物质厚度不超过10mmf为使水分及挥发性物质易于挥散。5、 供试品为大颗粒结晶，必须研细至粒度2mm。（二） 、减压干燥法在减压条件下，可降低干燥温度和缩短干燥时间，故适用于熔点低，受热不稳定及难赶除水分的药物，如肾上腺素（三） 干燥剂干燥法适用于不论常压或减压条件下加热烘干均容易分解、升华、挥发的药物。常用干燥剂：五氧化二磷、硫酸、硅胶PO：吸水效力、吸水容量、吸水速度均较好，但价格较贵，并且不能反复使用。25HSO：吸水效力、吸水速度次于五氧化二磷，但吸水容量较五氧化二磷好，用后24加热除水分后可重复使用。硅胶：吸水效力、吸水速度均次于五氧化二磷、硫酸，但使用方便，价廉，可反复使用。变色硅胶：加C02+，变色1g硅胶吸水20mg后就开始变色f150C干燥十四、易炭化物检查检查药物中的有机杂质有机物遇浓硫酸f发生炭化或氧化f呈色f比色法检查与标准比色液比较：标准比色液（氯化钴溶液、重铬酸钾溶液、硫酸铜溶液）不同比例配制例：检查阿司匹林中的易炭化物取比色管两支甲：5ml（氯化钻0.25ml、重铬酸钾0.25ml、硫酸铜0.4ml、水4.1ml）乙：硫酸5ml,加入阿司匹林0.5g甲溶液乙溶液15min后白色背景乙管不得比甲管深狈1面透视十