肾的血氧水平依赖磁共振成像boldmr的研究进展

肾的血氧水平依赖磁共振成像boldmr的研究进展

不同区域的肾实质的解剖和生理过程存在显著差异。这意味着肾髓的物质在低氧环境下发挥着功能，对血液减少和氧气消耗的增加非常敏感。以往对肾内氧分压的测量多利用微电极等有创性手段进行,但不能用于人类研究。血氧水平依赖磁共振成像(BOLDMRI)是目前唯一能无创性绘制肾内氧分布的技术,与微电极测量数据之间具有良好的一致性。本文综述肾的BOLDMRI的理论基础、技术、临床应用以及与其他技术相比的优劣势。1脱氧血红蛋白含量BOLD是基于血红蛋白氧饱和水平的改变而成像的。氧合血红蛋白具有抗磁性,而脱氧血红蛋白具有顺磁性。脱氧血红蛋白可形成一个小的磁场,引起质子的自旋去相位,在T2*WI图像上表现为信号降低。对于肾BOLDMRI而言,R2*常用于定量评价氧含量的改变。R2*(=1/T2*)的比率与组织脱氧血红蛋白的含量密切相关,BOLDMRI估计的改变可以被解释为组织氧分压(PaO2)的改变。因此随脱氧血红蛋白含量增加,T2*降低,R2*值会逐渐升高。即高的R2*值代表组织氧含量较低,而低的R2*值则代表组织氧含量较高。肾的解剖和生理学因素使肾皮、髓质处于不同的氧分压下,肾皮质的PaO2为50mmHg,而髓质仅为10~20mmHg,可见,正常情况下髓质即在低氧环境下起作用。肾皮、髓质不同的氧分压使血红蛋白处于其解离曲线的不同部分。髓质的PaO2<40mmHg,其氧含量的轻微改变会导致氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白浓度比例的很大变化,可用BOLD检测到这些变化;皮质的PaO2>50mmHg,血红蛋白处于解离曲线的浅部,氧含量的轻微改变不会与髓质相似程度地影响血红蛋白的饱和,用BOLD不能检测到这些变化。因此BOLDMRI对髓质PaO2的改变非常敏感,而对皮质氧的改变不敏感,是评价肾髓质氧含量的理想手段。2肾boldmri的测量受试者检查前的准备对于肾BOLDMRI的成功非常关键。在检查前要求受试者禁食禁水12h。因为研究显示水利尿会改善髓质的氧含量,导致基线R2*值明显降低。这样做的目的是避免因为服用大量液体对基线BOLDMRI测量的影响。目前肾BOLDMRI的扫描序列主要是应用回波平面成像(EPI)和二维或三维多梯度回波序列(multiplegradientecho,mGRE)[8,9,10,11,12,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26]。EPI也是最早应用于研究肾内氧含量的BOLDMRI方法。尽管具有采集速度快、对BOLD效应非常敏感等优点,但其空间分辨力低、对磁敏感差异非常敏感导致信号衰减和空间扭曲。这种敏感性在腹部的应用尤其重要,因为肠气可导致严重的磁敏感伪影。二维或三维mGRE也被用于研究肾内的氧含量[8,9,10,11,12,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26],与EPI技术相比,其主要优势是不需要特殊的软硬件,更容易广泛应用,提高了空间分辨力。二维mGRE尽管能有效进行R2*绘图,但需要多次采集以取得合适的空间覆盖,尤其是每一层的数据采集都需要闭气。三维mGRE采集的肾髓质R2*值与二维mGRE采集的数值相似,其主要优势是具有更好的空间分辨力,可研究速尿注射后肾BOLD反应的时间变化,而不降低空间覆盖、可采集更薄的层厚,获得各向同性的扫描数据,更有利于临床的应用;但闭气时间较长,约需23s,这限制了在一些病人,如老年人、重症病人或其他不能合作进行闭气病人中的应用。目前肾BOLDMRI的采集序列大多应用mGRE。最好在闭气期间进行数据采集;不能闭气的人,可采用信号的多次平均。此外,可以应用其他技术,如呼气触发、导航技术。在诸多的扫描参数中,需要注意选择回波时间的范围,通常为了获得最佳的信噪比,将最长的TE值限定为感兴趣组织(如肾髓质)的T2*值。场强影响BOLD信号,磁敏感效应与场强成比例,BOLD的敏感性随场强增加而增加。初步研究已经证实,与1.5T场强相比,3.0T场强的R2*值增加1倍。R2*值对速尿反应的改变也相似增加。同时,磁敏感伪影的严重性与1.5T场强相比也未见明显增加。这些观察结果提示3.0T场强的测量更好。高场的优势是信噪比和空间分辨力的增加。此外,高场信噪比的增加也允许使用并行成像技术进行更快的采集和获得更好的空间分辨力;回波时间的降低可以进行短重复时间的采集,有助于提高器官的覆盖范围。3肾波尔曼瑞的临床应用3.1肾髓质氧含量的变化许多研究一致性发现基线肾髓质的R2*值明显高于肾皮质的R2*值,提示正常人的肾髓质相对于肾皮质而言处于低氧状态。在彩色R2*图上可以很容易地区分肾皮、髓质的结构。肾髓质包括外髓的内、外纹及内髓。尽管目前的空间分辨力水平还不清楚是否在人类可进行内、外髓质的区分,但研究显示在鼠肾根据测量的R2*值BOLDMRI可以区分所有肾内间隔,最高的R2*值位于外髓的外纹,因为该部位厚的髓襻升支的主动转运导致最大的氧消耗,内髓测量的R2*值在肾内最低(较皮质低)。准确的原因并不清楚,可能与内髓红细胞的数量(即血容量和/或血球容积)较低有关。研究发现髓质的氧含量随年龄以及使用药物而改变,且随场强增加而增加。Prasad等利用BOLDMRI研究了正常人利尿情况下的氧分布,发现水利尿改善了年轻人肾髓质的氧含量,同时伴有前列腺素E2(PGE2)含量的增加;而老年人则没有诱导出上述改变,异丁苯丙酸抑制了PGE2的分泌,阻止了年轻人水利尿后肾髓质氧的增加。其他生理学因素或药物也可影响肾髓质的氧含量,可能是导致肾损害或功能改善的原因之一。例如水利尿以及速尿(抑制髓襻厚的升支钠的主动再吸收及氧的消耗)的使用改善了肾髓质的氧含量;注射碘对比剂后可引起肾髓质R2*迅速持续的下降;静脉注射血管紧张素A2也降低了肾的BOLD信号;而一些药物则不影响肾髓质氧含量的改变,如单倍口服剂量的消炎痛、他克莫斯(一种具有免疫活性的大环内酯类抗生素,有很强的免疫抑制作用)及乙酰唑胺(抑制肾皮质近段小管钠的再吸收)对髓质的PaO2没有影响。这些结果与以前动物实验获得的数据之间很好的一致性提供了BOLDMRI可准确显示肾内氧水平改变的可靠证据,进一步显示了BOLDMRI在研究人类肾生理学机制方面的前景。3.2肾内部氧变化各种原因引起的肾缺血可明显降低肾的血流量,随缺血时间延长,因细胞损伤和坏死可导致肾功能下降。如能早期发现潜在的缺血原因,进行适当的处理,可最大程度地降低肾损害,保留或改善肾功能。利用BOLDMRI已经证实在急性缺血情况下肾皮、髓质的氧含量明显下降。Juillard等利用BOLDMRI在猪的肾动脉狭窄模型中发现,肾皮、髓质的BOLD信号在逐渐闭塞及完全闭塞期间逐渐增加,在肾动脉闭塞解除后恢复到基线水平,因此利用BOLD可以无创性检测肾血流量急性降低时肾内氧的变化。作者还发现血流量降低时皮质的氧含量低于髓质,这与微电极测量的结果一致,可能与髓质内血流量的相对保留有关。这种皮、髓质氧含量的再分布提示皮质内存在明显的缺氧。Alford等也利用BOLDMRI研究了肾动脉完全闭塞后肾的氧变化,发现皮、髓质的R2*值在急性肾缺血时明显增加。尽管目前BOLDMRI在肾缺血的研究范围仍然有限,但可以推测BOLDMRI有助于判断一些治疗措施是否能改善人类肾髓质的氧动力学以及髓质氧的恢复是否与肾功能的改善有关。该方法也可以作为估计早期肾损伤严重程度的辅助方法,预测潜在的可逆性及对肾损伤治疗的反应,阐明新的及现存药物的肾毒性机制,更敏感地证实那些缺血性或肾毒性损伤的高危病人。3.3肾髓质氧含量变化糖尿病肾受累是终末期肾病的一个重要原因,是糖尿病病人发病率和死亡率的主要原因。可能是糖尿病或肾髓质血流量降低引起的肾小管负荷增加使得肾处于缺氧状态。但是人类的BOLDMRI研究发现,即使没有糖尿病肾病,糖尿病病人肾髓质的氧含量也出现降低。Epstein等利用BOLDMRI研究了水利尿对无糖尿病肾病的病人肾内氧变化的影响,结果发现正常对照组肾髓质氧含量明显改善,R2*降低,而糖尿病病人肾髓质的R2*则未见明显变化,这种现象与老年人对水利尿的效应相似,提示肾髓质调节性血管扩张机制的早期损害。Ries等利用BOLDMRI在链脲酶素诱导的大鼠Ⅰ型糖尿病模型中证实肾内所有间隔(肾皮、髓质)的氧含量明显降低,这与微电极测量的结果一致;但根据病理学结果对测量的T2*值重新进行分组后,各组之间的差别没有统计学意义,认为所观察的MR改变没有受到解剖或组织学改变的影响,而仅仅受到功能改变的影响。但这些结果仍需要进一步证实。3.4no的生物活性随组织药物的变化肾功能障碍在人类和实验动物所有形式高血压的发生中起着重要作用。很多实验显示高血压时髓质血流(和髓质的氧含量)减少,更重要的是,髓质血流的减少足以引起高血压。肾髓质血流的减少是由一氧化氮(NO)的生物活性降低引起的。一些药物或分子可通过抑制或与NO作用影响NO的生物活性。例如,注射一氧化氮合成酶抑制剂(L-NAME)可阻止NO合成导致血管收缩,血流量减少,血压升高;而在高血压病人由于氧化降解过度或合成障碍NO的生物活性降低,因此在注射L-NAME后无反应。O2-作为主要的氧自由基,可与NO反应形成过氧亚硝基阴离子,降低血管内皮的NO。自由基清除剂(氮氧化物)可抑制超氧化物与NO的反应,释放未激活的NO。注射氮氧化物后可导致自发性高血压大鼠(SHR)肾髓质血流量增加,平均动脉压降低。利用BOLDMRI复制了上述这些现象。因此利用BOLDMRI可以更好地理解这些肾保护性机制,无创性地评价一些药物预防高血压肾病的效果。3.5boldmi检测肾移植是终末期肾病的最佳治疗方法,尽管手术技术和免疫抑制剂的进展使得肾移植病人的1年生存率>90%,但移植肾早期功能障碍依然是一个重要的临床问题。早期定性对于预防不可逆的肾功能降低至关重要。Sadowski等首次利用BOLDMRI评价了20例肾移植病人肾内的氧状态,发现急性排斥移植肾髓质的R2*值明显低于功能正常的移植肾和ATN,利用18s-的阈值可以准确鉴别急性排斥与功能正常的移植肾和ATN;而ATN肾皮质的R2*高于急性排斥者,提示ATN肾皮质处于缺氧状态,肾髓质氧含量正常,可能与髓质在低氧状态下通过平衡血流量与再吸收负荷能维持正常的氧梯度,皮质则没有相似的能力有关。同一研究小组最近的报道还显示髓质R2*及髓、皮质R2*比值能准确鉴别C4d(+)及ⅡA排斥肾与正常功能移植肾及ATN,提示BOLDMRI可作为一种无创性的技术用于筛查肾移植后的排斥反应。这一发现的重要性在于能最大程度地减少经皮穿刺活检的应用。3.6no、pge的作用对比剂肾病是继手术和低血压之后医源性急性肾功能衰竭的第三大原因,占医源性急性肾功能衰竭发病率的10%。尽管对其病理生理学机制进行了大量的研究,然而准确的机制依然未明,NO及PGE可能在其中起一定作用。Prasad等的研究发现,在注射L-NAME和消炎痛(抑制PGE合成)以及对比剂后R2*增加,提示髓质氧含量降低;注射碘酞葡胺后,髓质R2*出现立即短时的降低(这与短暂的髓质充血一致)及氧分压升高,随后一致性迅速恢复到基线水平。最近Hofmann等还在正常人观察到在注射对比剂后20min肾髓质R2*增加,而皮质则未见R2*值的改变,提示注射对比剂后影响肾髓质氧含量,这些发现证实BOLDMRI可能用于检测不同因素引起的肾髓质氧含量的变化。4boldmi主要用于肾髓质氧测量研究肾髓质缺氧最广泛应用的方法是利用微电极测量组织的PaO2,需要直接将微电极插入肾内,因此具有很大的创伤性。其他技术,例如利用烟碱腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADPH)减少哌莫硝唑的组织学方法、免疫组织化学证实缺氧的内源性标记物,如乏氧诱导因子(HIF-a)以及电子顺磁性共振(EPR)等也用于绘制缺氧区域。但这些技术均为有创性技术,还没有一种研究目前可以用于人类。BOLDMRI为无创性技术,操作与解释相对比较简单,提供了解剖及时间细节,无需注射外源性对比剂,可以在完整动物进行连续的纵向研究。快速可重复的采集图像可以对组织氧供应(血流)及消耗的净改变进行动态评价。如上所述,BO