口服药失效新起始诺和锐30-从发病机制看2型糖尿病治疗方案的选择1

口服药失效新起始诺和锐30---

从发病机制看2型糖尿病治疗方案的选择

进贤县人民医院熊美泉主任1理想与现实的距离——新版指南治疗路径概览2型糖尿病的发病机制--2013Minkowski奖的发现从发病机制看合理的治疗选择——最新研究的启示123主要内容2理想与现实的距离——新版指南治疗路径概览2型糖尿病的发病机制--2013Minkowski奖的发现从发病机制看合理的治疗选择——最新研究的启示123主要内容32021年最新IDF糖尿病地图：

糖尿病的开展仍然迅猛，中国糖尿病患者近1亿！11/9/202342021CDS指南：2型糖尿病高血糖治疗路径二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂生活方式干预α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗2021年版中国2型糖尿病防治指南〔征求意见稿〕如血糖控制不达标〔A1C≥7.0%〕那么进入下一步治疗52021CDS指南:新诊断T2DM短期胰岛素强化治疗方案预混胰岛素每日2-3次注射根底+餐时胰岛素每日1-3次注射持续皮下胰岛素输注〔CSII〕新诊断2型糖尿病患者HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L短期胰岛素强化治疗方案或或2021年版中国2型糖尿病防治指南〔征求意见稿〕6JIetal.BMCPublicHealth2021;13:602半数病程10年以上中国患者仍未起始胰岛素治疗n=238693T2DM52.3%960%口服药治疗的中国2型糖尿病患者血糖未达标HbA1c≥76.5≤HbA1c<77≤HbA1c<88≤HbA1c<9HbA1c≥92型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查报告，中华医学会糖尿病分会，2021.2.12:///10中国2型糖尿病及糖尿病前期患病率高，患者餐后血糖增高出现早、比例高目前中国糖尿病患者呈现认知度低、治疗率低、达标率低，血糖水平高、并发症发生率高的特点目前大局部OAD患者血糖控制不理想，遵循指南推荐采取更为积极的治疗方案，尽早实现控糖达标十分必要针对目前的血糖控制现状，如何进一步选择适合中国患者的治疗方案？小结11/9/202311主要内容理想与现实的距离——新版指南治疗路径概览2型糖尿病的发病机制--2013Minkowski奖的发现从发病机制看合理的治疗选择——最新研究的启示12311/9/202312研究方向：胰腺β细胞及凋亡在单基因糖尿病及2型糖尿病发病中的作用，致力于研发能改善β细胞功能和数量的干预策略。脂褐质沉积是成熟人β细胞的一种特征，可作为预测β细胞年龄的手段人β细胞在青春期后复制增生能力明显下降，电镜下可见大量的脂褐质沉积〔箭头所示〕成熟啮齿类动物β细胞复制增生活泼，电镜下观察发现无脂褐质沉积CnopM,etal.Diabetologia,2021,53(2):321-330.脂褐质底物残留成分在细胞内形成棕黄色、自身荧光及具有电子致密性的沉积物。随细胞年龄的增长而在其内聚集，且聚集速率与细胞寿命负相关。是成熟的人β细胞超微结构的一种标志性特征。可作为估算人β细胞年龄的手段14脂褐质阳性细胞的比例随年龄增加而增加，在20岁左右趋于稳定对45例1-81岁器官捐赠的非糖尿病个体的胰腺进行分析CnopM,etal.Diabetologia,2021,53(2):321-330.Lipofuscin:脂褐质红点：每10年脂褐质阳性细胞比例平均值阳性细胞随年龄增加呈对数上升15不同疾病人群β细胞脂褐质含量比较脂褐质阳性β细胞比例在糖尿病患者和正常人之间没有区别，与胰岛素瘤患者差异较大，说明在患者中没有明显的β细胞的复制和增生CnopM,etal.unpublisheddata.对照组1型糖尿病2型糖尿病胰岛素瘤Lipofuscin:脂褐质16稳定的β细胞群在年轻时〔20岁左右〕建立，β细胞具有很长的寿命，伴随年龄增加逐步老化没有充分的证据显示T2DM的β细胞再生和复制与正常人存在显著差异因此，目前证据提示：β细胞的功能障碍和凋亡可能是T2DM发病的关键因素MiriamCnop教授研究结论17β细胞量减少与β细胞功能受损的恶性循环MeierJetal.Diabetescare2021;36(s2):s113-s11911/9/202318线粒体棕榈酸盐内质网膜IRE1：ER转膜蛋白激酶1JNK：c-Jun氨基末端激酶PERK：蛋白激酶R样内质网激酶eIF2α：真核翻译起始因子2αATF3：激活转录因子3AKT：即PKB，蛋白激酶BDP5：死亡蛋白5PUMA：上调p53的凋亡调节因子Bcl-2、Bcl-XL：抗凋亡蛋白Bax：凋亡前体蛋白CytocheomeC：细胞色素C饱和FFA诱发内质网应激导致β细胞凋亡可能的分子机制CunhaDA,etal.Diabetes,2021,61(11):2763-2775.β细胞量与功能之间呈正相关MeierJetal.Diabetescare2021;36(s2):s113-s11911/9/202320早相分泌缺失是β细胞功能异常的主要表现MeierJetal.Diabetescare2021;36(s2):s113-s11911/9/2023212型糖尿病的发病机制

β细胞数量及功能异常β细胞凋亡增加导致细胞数减少胰岛素分泌减少胰岛素脉冲样分泌受损刺激后呈缓慢反响，峰值降低以早时相分泌缺失为主要表现胰岛素抵抗2型糖尿病发生开展2021ADAEASD血糖管理立场声明：

患者的血糖控制及降糖策略需要个体化PublishedonlinebeforeprintApril19,2021,doi:10.2337/dc12-0413DiabetesCareApril19,2021个体化治疗应考虑患者的种族差异，如：拉美人群胰岛素抵抗显著，而亚洲患者更多表现为β细胞功能障碍23华夏胰岛素分泌特征调查：

中国患者胰岛素分泌功能下降较胰岛素敏感性变化更为严重空腹血糖分组-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-β与正常对照组相比的百分比Sen-胰岛素敏感性指数；ig30-胰岛素初期分泌功能指数安雅莉,李光伟，等.中华内分泌代谢杂志.2021;24(3):256-260.100~<125125~<150150~<175175~<200mg/dL中国人群β细胞功能异常以早相分泌减退为主ChineseMedicalJournal2021;121(21):2119-2123.空腹血糖(mg/dl)亚组患者餐后2小时血糖(mg/dl)HOMA-IR早相胰岛素分泌指数180分钟胰岛素曲线下面I30/△G30AUC-I(μU/ml)020406080100120140160180<701211011.6070-1551131.7280-253117262100-1361733.14110-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-393775.3850%最大值25%最大值最大值25早相分泌缺失与餐后血糖升高直接相关MitrakouAetal.NEnglJMed.1992Jan2;326(1):22-2926针对中国T2DM特点，制定适当的个体化治疗策略个体化治疗策略T2DM及糖尿病前期患病率高，血糖控制差，患者长时间处于血糖水平较高的状态；中国患者表现为β细胞功能异常特别是早相分泌缺失为主，且在诊断前即存在早相分泌受损；与早相分泌缺失相对应的临床表现为PPG显著增高，CVD并发症发生率高。中国T2DM的临床特点按照疾病的进展充分优化目前的治疗方案，仍无法达标时应及时转换治疗方案；及时补充外源性胰岛素，解除高糖毒性，保护β细胞功能；关注糖尿病患者PPG控制的重要意义，选择适当的胰岛素起始方案主要内容理想与现实的距离——新版指南治疗路径概览2型糖尿病的发病机制--2013Minkowski奖的发现从发病机制看合理的治疗选择——最新研究的启示123PresentationtitleDate292021年版中国2型糖尿病防治指南〔征求意见稿〕2021CDS指南:

预混胰岛素或根底胰岛素均可作为胰岛素起始治疗方案11/9/202329BIAsp3756研究：

诺和锐®30OD和甘精胰岛素OD疗效和平安性比较导入

-5/-3-3-201234567891012141618202224Weeks门冬胰岛素30OD+二甲双胍+格列美脲(OD晚餐时)甘精胰岛素OD+二甲双胍+格列美脲(OD睡前)筛选*phonecontact

主要入组条件2型糖尿病，OADs：:≤3种,≥6个月

最近2月二甲双胍≥1.5g/d(中国),0.5g/d(日本)最近2月使用胰岛素促泌剂最大半量

未使用过胰岛素HbA1c7.0-10.0%FPG≥6.1mmol/LBMI≤40kg/m2随机分组条件

导入期二甲双胍剂量不变(至少1.5g/d(中国),0.5g/d(日本))随机前2周格列美脲剂量不变(至少4mg/d

最后3次早餐前SMPG≥6.1mmol/L

至少一次PPG≥8.0mmol/LYangWYetal.CurrMedResOpin2021Sep3.[Epubaheadofprint]11/9/202330受试者基线特征BIAsp30Glargine受试者数量

261260男：女(%)56:4454:46年龄(years)56.6(9.4)56.1(9.9)体重,Kg70.0(11.6)70.6(12.5)BMI(kg/m2)25.53(3.39)25.76(3.44)糖尿病病程(years)9.23(7.15)9.47(6.61)合并并发症,n(%)72(27.6)75(28.8)HbA1c(%)8.17(0.88)8.14(0.86)FPG(mmol/L)9.60(2.26)9.61(2.30)YangWYetal.CurrMedResOpin2021Sep3.[Epubaheadofprint]31诺和锐®30和甘精胰岛素HbA1c下降幅度相当0LOCFFAS77.27.47.67.888.28.48.6-6-4-202468101214161820222426Time(weeks)HbA1c(%)诺和锐®30甘精胰岛素7.07.07.47.67.88.08.28.48.607.2HbA1c(%)基线

诺和锐®30：8.17%

甘精胰岛素：8.14%研究终点

诺和锐®30：7.39%甘精胰岛素：7.49%

差值:-0.12%95%C.I.[-0.25;0.02]BIAsp30HbA1c改变:0.78%GlargineHbA1c改变:0.65%YangWYetal.CurrMedResOpin2021Sep3.[Epubaheadofprint]11/9/2023诺和锐®30和甘精胰岛素HbA1c达标率相当05101520253035诺和锐®30甘精胰岛素HbA1c<7.0%患者比例%29.130.0P=NSYangWYetal.CurrMedResOpin2021Sep3.[Epubaheadofprint]11/9/202333诺和锐®30血糖控制更平稳*p<0.05门冬胰岛素30和甘精胰岛素相比BB:早餐前B120:早餐后2hBL:午餐前L120:午餐后2hBD:晚餐前D120:晚餐后2hBED:睡前02-04AM:早上02-04点BBF:第二天早餐前

****0基线24周YangWYetal.CurrMedResOpin2021Sep3.[Epubaheadofprint]诺和锐®30，24周甘精胰岛素，24周诺和锐®30基线甘精胰岛素基线11/9/202334诺和锐®30和甘精胰岛素9点血糖谱平均降幅相当

基线

10.029.88-1.72-1.48组间差异:-0.23(95%CI：-0.49,0.02P值:0.0750YangWYetal.CurrMedResOpin2021Sep3.[Epubaheadofprint]诺和锐®30甘精胰岛素11/9/202335两种治疗低血糖发生率相似BIAsp30GlargineBIAsp30/GlargineRate事件/人/年

Rate事件/人/年

RateRatio95%C.I.Pvalue总体低血糖6.455.281.01[0.78,1.31]0.9447严重低血糖00.01---轻度低血糖1.331.091.14[0.74,1.76]0.5597夜间低血糖0.840.551.28[0.80,2.05]0.3121日间低血糖5.284.481.01[0.77,1.34]0.931636两个治疗组24周后胰岛素剂量和体重变化相当第0周:70.0kg1.50kg0周:70.6kg1.62kg体重变化24周时的剂量:0.25U/kg24周时的剂量:0.25U/kg胰岛素剂量诺和锐®30甘精胰岛素Yangetal.CurrMedResOpin2021Sep3(Epubaheadofprint)11/9/202337根底胰岛素和预混胰岛素均可以作为胰岛素起始治疗的选择口服药血糖控制不佳的患者，两种胰岛素起始治疗可到达相似的HbA1c控制，达标率相似，且低血糖发生率无显著差异，均无重度低血糖发生。预混胰岛素的晚餐后和睡前血糖控制更平稳。但是，糖尿病的治疗是一场漫长的旅程。随着疾病的不断进展，是否需要及时调整方案从而更好的实现控糖达标？小结38根底胰岛素剂量继续优化无法实现A1c的持续改善Monnieretal.DiabetesMetab2006;32:7-13当根底胰岛素剂量超过0.5U/kg/d，继续增加胰岛素剂量HbA1c的改善并不显著，应及时加用第二种胰岛素11/9/202339大局部患者需要增加第二种胰岛素维持良好的血糖控制74.3%ofpatientshadanintensifiedregimen胰岛素起始治疗仅仅是一个“开始〞。随着糖尿病的进展，需要增加胰岛素注射次数或加用第2种胰岛素以实现长期、良好的血糖控制77%患者达标

每日3次注射Garberetal.DiabetesObesMetab.2006;8:58-66.简单增加注射次数，诺和锐®30可使77%的患者治疗达标70%患者达标

每日2次注射A1CGoal

<7%41%患者达标

每日1次注射11/9/2023412021年版中国2型糖尿病防治指南〔征求意见稿〕2021版CDS指南推荐:

预混胰岛素真正实现从胰岛素起始到强化的全程治疗42大型观察性研究结果：OAD治疗不达标患者起始诺和锐®30全面改善血糖控制空腹〔mmol/L〕餐后〔mmol/L〕-2.04**HbA1c〔%〕-2.12*0.0-1.0-2.0-3.0-4.0-5.0-6.0-7.0血糖变化值-2.3**PRESENT(n=4,754)IMPROVE(n=29,160)A1chieve

(n=4100)-4.07*-5.27*-3.51**-3.5**-6.51**-5.6***与基线相比p<0.05**与基线相比p<0.011.WenyingYang,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion.2021;26(1):101–7.2.高妍,郭晓慧.中华内分泌代谢杂志.2021;24(6):616-9.3.杨文英,等.中华糖尿病杂志.2021:4(10):607-12.431.纪立农,等.中国糖尿病杂志,2021;19(10):746-51。2.杨文英,等.中华糖尿病杂志.2021: