华分类法的抗凝治疗对心房颤动的影响

华分类法的抗凝治疗对心房颤动的影响

心室振动（室速）是临床上常见的心律失常。非瓣性激发的脉搏能显著增加新生儿缺氧的风险。因此，抗凝治疗对室速患者最为重要。现就房颤的流行病学特征及与脑卒中的关系,抗凝治疗的最佳强度,抗凝治疗和抗血小板治疗对比,应用情况等多方面进行综述,以进一步体现华法令的抗凝治疗房颤的作用及地位。1房颤成为栓塞性脑卒中的独立危险因素,年龄分布随年龄的增加中国35岁以上人群中房颤的患病率为0.61%,发生率随年龄而增加。Framingham研究表明,50～59岁人群中房颤的发生率为0.5%,60～69岁为1.8%,70～79岁为4.8%,80～89岁为8.8%,60岁以后显著增加,平均每10年发病率增加1倍。既往的研究已表明,房颤是栓塞性脑卒中的独立危险因素,可使栓塞的发生率增加50%。房颤患者发生脑卒中危险性随年龄增加而增加,老年患者的年发病率可达5%,为无房颤患者的6倍,80岁以上的高龄患者,脑卒中的发生率可高达20%。故房颤是脑卒中最强烈的独立危险因素,房颤患者20%的脑卒中事件与房颤有关。5个预防房颤患者血栓栓塞的临床试验(AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA)结果显示华法令抗凝治疗使脑卒中的发生率下降三分之二,病死率下降三分之一,由此确立了华法令抗凝的重要性。2房颤病人特殊血压inr时出血的发生率和经口压见表1一些研究结果显示,高龄是华法令抗凝治疗中发生出血的独立危险因素,但也有研究却未发现年龄与华法令抗凝出血有显著性关系,但目前的观点倾向认为高龄是华法令抗凝治疗中发生出血的独立危险因素。因此确定合适的抗凝强度具有重要的价值。1983年世界卫生组织引入国际标准化比值(Internationalnormalizedratio,INR),用于对抗凝治疗的监测。INR具有标准相同,容易监测的特点,可大大提高抗凝的安全性,减少出血及栓塞的发生率。Hylek等证实:INR值2.0以下脑卒中危险直线上升,<1.7比2.0脑卒中危险增高2倍,<1.5增高3倍,<1.3则增高7倍以上,当INR正常时,脑卒中的风险增至18倍;当INR为3.0～4.4时,出血的发生率是INR为2.0～2.9的2倍;当INR为4.5～6.0时,出血的发生率是INR为2.0～2.9的4倍;INR>7.0时,出血的发生率是INR为2.0～2.9的5倍;并认为预防房颤病人缺血性脑卒中抗凝治疗的合理强度大概INR值为2～3范围。而INR值降到1.6以下,只有极小的预防保护作用。但这一强度是否适用于我国患者,目前尚无确切的资料。是否有种族之间的差异尚无报道。我国对于抗凝强度尚无系统研究。为探讨华法令在房颤栓塞预防中的最合适强度,日本一项房颤患者脑卒中二级预防试验中,入选115例患者,55例应用华法令INR控制在2.0～3.0(传统治疗组),60例INR控制在1.5～2.1的低强度。随访(685±423)d后试验提前终止,因为传统治疗组的严重出血并发症的发生率(6.6%/年)显著高于低强度组(0%/年);两组的缺血性脑卒中的发生率分别为1.1%/年,1.7%/年,无显著性差异,因此提出低强度的抗凝治疗比传统的治疗更安全。目前一般认为亚洲患者凝血功能较欧洲国家患者低,更易出血,建议应用低强度抗凝治疗。>75岁房颤病人一级预防INR适宜值为2.0(1.6～2.5),而较为年轻的房颤病人一级预防和所有年龄的房颤病人二级预防INR适宜值为2.5(2～3)。3华相华法律的应用1998年11月美国胸科医师协会提出(见表1),年龄在60～75岁,无高危因素的使用阿司匹林,有高危因素的使用华法令,年龄>75岁者均使用低剂量华法令。血栓栓塞的危险因素包括既往缺血性脑卒中或一过性脑缺血发作病史,充血性心力衰竭、高血压和糖尿病病史。阿司匹林的推荐剂量为325mg/d。华法令于70岁以下患者的推荐剂量为4mg/d,70岁以上患者的推荐剂量为3mg/d。对于房颤患者于脑卒中的一级预防进行考察的大规模临床研究主要有以下6个:SPAF、AFASAF、BAATAF、CAFA、SPINAF、EAFT,这6个试验都是以安慰剂作为对照的,观察时间为1.2～2.3年,研究共同的终点事件为缺血性脑卒中、颅内出血、非中枢性血栓栓塞事件等。这6项研究对华法令抗凝治疗的效果进行评价,其结果令人鼓舞,应用华法令组年脑卒中发生率1.4%,对照组为4.5%,危险性下降了68%(P<0.01),而阿司匹林对栓塞危险度的降低为36%,几乎相差一半。脑卒中在一项房颤患者脑卒中二级预防试验中,阿司匹林300mg/d和安慰剂对照,平均随访2.3年,阿司匹林组脑卒中的再发率为10%,对照组为12%,两组间无显著差别。SPAFⅢ(1997年)研究显示联用小剂量的华法令与阿司匹林不能有效预防脑卒中,还有可能增加出血危险,故不推荐用阿司匹林联合低剂量华法令治疗。一项名为ACTIVE的随机试验就是对华法令治疗组和联合治疗组(阿司匹林+氯吡咯雷)预防房颤脑卒中研究的比较,其结果在美国达拉斯召开的美国心脏协会2005年科学会议上公布。ACTIVE-W试验显示,主要应用华法令的口服抗凝治疗在预防房颤患者的血管事件方面优于氯吡格雷加阿司匹林。这项试验入选了超过6500例至少伴有另外一项脑卒中危险因素的房颤患者,该试验在2005年9月被提前终止,因为其数据与安全性监测委员会确定了标准口服抗凝治疗的益处大于双重抗血小板治疗。双重抗血小板治疗组主要终点(脑卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡)的年发生危险是5.6%,而华法令组为3.9%,其绝对差异是1.7%,结果相当于阿司匹林加氯吡格雷组的事件发生率相对升高了47%。而国内的一些回顾性研究和小规模前瞻性研究对阿司匹林和华法令预防脑卒中的观点不一。国内第一个华法令与阿司匹林直接随机比较的大规模临床试验,结果证实与阿司匹林比较,调整剂量的华法令抗凝使非瓣膜性房颤患者死亡和缺血性脑卒中的相对危险下降56.0%,缺血性脑卒中的相对危险下降62.0%。总血栓栓塞事件相对危险下降52.0%,与国外大规模试验研究相似。阿司匹林仅适用于低危患者。国外的临床试验表明,只有325mg/d剂量的阿司匹林可能有一定效果,且依然不如华法令。且国内大多使用小剂量(75～150mg/d)阿司匹林的患者有无疗效,缺乏国内的试验证据。4关于南间的安全性在国外,据在对密苏里州1993～1999年597名需要抗栓治疗的非瓣膜性房颤患者的调查中发现,只有55%患者接受了抗栓治疗,其中34%接受了华法令治疗,21%接受了阿司匹林治疗。而在我国,华法令抗凝的实践与指南间存在巨大差距。2003年中华医学会心血管分会通过对我国部分地区的回顾性调查指出,在我国有64.5%患者进行了抗血栓治疗,其中普遍采用的是抗血小板治疗,占总人群的57.9%,所用药物以阿司匹林为主(90%以上),长期抗凝治疗者仅6.6%,应用抗凝药物治疗的患者中近1/4没有检测INR。当然,这与以下原因有关:(1)由于房颤引起的脑卒中尚未引起医生的足够重视。(2)医生担心应用华法令的安全性。(3)需监测INR的不便,患者的依从性差。应用华法令时需要注意的问题比较多,主要因为以下几个原因:(1)华法令的治疗窗很窄,即使很小的剂量-反应变化也可能会导致血栓或出血;(2)华法令的个体剂量差异很大;(3)华法令的影响因素较多。5房动脉痉挛的预防5.1存在脑卒中危险因素的非瓣膜病性房颤患者栓塞并发症的预防作用SRORTIF(使用口服凝血酶抑制剂预防房颤脑卒中)研究是Ximelagatran在房颤患者中的一系列临床研究。在SRORTIF的系列研究中,总数7000多例非瓣膜房颤和脑卒中危险因素的患者,随机接受调整剂量的华法令(INR2.0～3.0)与口服固定剂量的Ximelagatran(36mg,bid),判断预防脑卒中的疗效。SPORTIFⅡ(StrokePreventionbyOralThrombinInhibitorinAtrialFibrillation)研究比较了Ximelagatran与华法令(INR2.0～3.0)对存在脑卒中危险因素的非瓣膜病性房颤患者血栓栓塞并发症的预防作用。观察的主要终点事件为一过性脑缺血(TIA),缺血性脑卒中和严重出血等。187例患者使用Ximelagatran3种不同剂量20mg、40mg或60mg,bid;67例使用华法令,连续3个月。结果显示,华法令组发生2例TIA及1例严重出血,Ximelagatran组发生1例TIA,1例缺血性脑卒中,无严重出血。可以认为Ximelagatran在减少房颤血栓栓塞事件方面至少与华法令效果相似,并且出血发生率更低。SPORTIFⅢ是一项多中心随机开放研究,目的是比较Ximelagatran(36mg,bid)和华法令(INR2.0～3.0)预防具有中高度脑卒中危险因素的非瓣膜性房颤患者脑卒中和全身性栓塞事件的疗效。共有3407例入选此研究,其中Ximelagatran组(36mg,bid)1704例,华法令组[INR(2.5±0.7)]1703例,平均治疗17.4个月。Ximelagatran组主要终点发生率为1.6%,而华法令组为2.3%(P=0.10)。致残和致命性脑卒中、死亡及严重出血发生率两组间差异不显著,但Ximelagatran组轻微出血和严重出血联合终点发生率低于华法令组(25.8%vs28.8%,P=0.007)。Ximelagatran是近五十年以来抗凝治疗史的一项重大突破,但Ximelagatran能否替代华法令在房颤抗凝治疗中的地位,目前尚无定论,有待进一步临床实践。5.2房间隔缺损堵闭器头盘断口活检在很早以前就认识到房颤患者的脑卒中是左房血栓,特别左心耳血栓脱落的结果。经食道超声(TEE)检查是除直视外发现左房内血栓最敏感最特异的途径。房颤患者的脑卒中75%是左房血栓脱落造成的。Meier等提出将房间隔缺损堵闭器Amplatzer伞用于经皮左心耳堵闭术中,在报告完成的16例手术中,除1例发生器械栓塞外,其他患者均安全出院。在随访的5年中,所有患者的左心耳完全堵闭,超声心动图未发现堵闭装置的心房面有血栓形成。Meier等认为用Amplatzer伞堵