病毒性肝炎(讲稿)

病毒性肝炎

viralhepatitis临床学院1病毒性肝炎流行广泛，呈全球分布。乙型肝炎75%分布在亚太地区。病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高

HBV感染率58%，我国HBV携带者逾1.1亿

7.18%，病毒性肝炎可发展为肝硬化、肝癌，每年近30万人死于HBV肝病或肝癌

病毒性肝炎在我国危害极大2

一、概述

病毒性肝炎是由一组嗜肝病毒(hepadnavirus)包括甲、乙、丙、丁、戊型型肝炎病毒）引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。

主要表现为

明显的消化道症状、全身疲乏无力，肝脏肿大。肝功能异常，部分病例出现黄疸。

甲、戊型肝炎大多数顺利恢复，少数乙、丙、型肝炎

可迁延为慢性，演变为肝硬化、肝癌。极少数病例可发展为重型肝炎，预后差，死亡率高。3二、病原学

病原学及肝炎的命名4甲型肝炎病毒HAV

（HepatitisAVirus）嗜肝微小RNA病毒形态正二十面体球形颗粒外壳RNAHAV基因组单股线状RNA3个编码区P1编码核衣壳结构蛋白

P2、P3编码非结构蛋白。

抵抗力在外界生存力强，耐酸、耐碱、耐乙醚，对热敏感。煮沸5分钟全部灭活抗原抗体血清抗HAVIgM、抗HAVIgGHAV-RNA

粪便HAAgHAV-RNA病原学5HAV图HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称6大球形颗粒管形颗粒小球形颗粒图HBV三种颗粒，电镜，负染×120000

病原学乙型肝炎病毒HBVHBV属DNA病毒嗜肝DNA病毒科

●形态结构

Dane颗粒大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV）颗粒，又称Dane颗粒。包膜

HBsAg

核心核酸HBV-DNA

HBV-DNA–pHBcAg7MiddlesurfaceantigenNucleocapsidDNApolymeraseEnvelopeGenomicDNASmallsurfaceantigenRNAprimerLargesurfaceantigen8HBV基因组(HBV-DNA)为环状的部分双股的DNA

负链(L)正链(S)

负链(L)编码区S

前S1、前S2S区---HBsAg

CHBeAgHBcAg

PHBVDNA–pXHBxAg病原学910病原学

HBV

抵抗力强耐热、耐寒，对一般化学消毒剂不敏感

灭活仅对0.5%过氧乙酸、2%苯扎溴铵敏感煮沸10分钟以上高压蒸汽消毒11HBV抗原抗体系统及临床意义HBsAgHBV感染标志,

具有抗原性,无传染性。

抗HBs

保护性抗体，恢复期出现。

PreS1HBV感染、复制标志抗PreS1保护性抗体

PreS2HBV复制标志抗PreS2保护性抗体

HBcAg存在于肝细胞核内，感染性标志。

抗HBc

于HBsAg出现后3－5周，持续多年，

单独阳性表示既往感染

抗HBcIgm

存在于急性期和慢性肝炎急性发作期。HBeAg

重要的免疫耐受因子HBV活动性复制和传染性强标志

抗HBe病毒复制减弱，传染性降低。

病原学12HBV的分子生物学标志HBV-DNAHBV感染最直接，特异灵敏的指标HBV-DNA聚合酶（HBV-DNAP）HBV复制的标志13RNA病毒黄病毒科丙肝病毒属HCV在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒（virus-likeparticles，VLPs）。HCVVLPs：55nm直径的球形颗粒。包膜和表面突起核心部分：33nm直径，核壳蛋白包被单股正链RNA基因组图HCV示意图病原学丙型肝炎病毒HCV14HCV基因组编码区核蛋白（C）区包膜蛋白（E）区P7蛋白区非结构（NS）区

分为NS2、NS3、NS4、NS5等区NS4和NS5都可分出A、B两区。非编码区5′端非编码区（5’NCR）3

′端非编码区（3’NCR）图HCV基因组结构图15抗HCV反映血液具有传染性HCV-RNAHCV存在具有传染性病原学16丁型肝炎病毒HDV缺陷RNA病毒基因组单股环状闭合负链RNA组成抗原抗体肝组织HDAg、HDV-RNA

血清抗HDVIgm、抗HDVIgG.HDV-RNA病原学17戊型肝炎病毒（HEV）RNA病毒HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径27～34nm，在肝细胞内复制，通过胆汁排出。基因组单股正链RNA抗HEV-IgM抗HEVIgG

感染后2~3周出现

6周达高峰持续9~12月病原学18三、流行病学传染源（sourceofinfection）

病毒性肝炎患者和亚临床感染者急性患者甲型黄疸发生前14天至黄疸出现后1周传染性最大

戊型病前9天至病后8天传染性最大

慢性患者乙、丙、丁型肝炎病毒携带者传染性大小与病毒复制指标是否阳性有关19三、流行病学传播途径(routeoftransmission）

粪－口传播甲型、戊型

体液传播乙、丙、丁型输血、血制品输入、不洁注射、生活密切接触性接触传播乙、丙型20母婴传播乙、丙型

医院内传播五型肝炎三、流行病学传播途径21人群易感性（susceptiblepopulation）

甲型：幼儿青少年易感

乙、丙、戊型：人群普遍易感

乙型婴幼儿及青少年多抗HBs阴性者均易感

戊型成年显性感染多高危人群新生儿医务人员职业献血员：反复输血的受血者、血透患者、静脉药瘾者和性乱人群流行病学22流行特征散发性发病各型肝炎流行的主要方式。甲型儿童多见乙型家庭聚集流行爆发水、食物传播,常见甲、戊型

季节性甲型秋、冬戊型春、冬乙、丙、丁型不明显

流行病学23PrevalenceofChronicHBVCarriersMargolisetal,1991PercentagechronicHBsAgcarriers:<2%–Low2–7%–Intermediate>8%–High24四、发病机制甲型肝炎

HAV可能通过免疫介导引起肝损害。

HAV激活T细胞→γ干扰素→促进HLA-I抗原在肝细胞上的表达

CD8+细胞→杀伤HAV感染的靶细胞

NK细胞的作用免疫复合物参与25发病机制乙型肝炎

肝细胞损伤机制

1、特异性免疫引起的肝损伤，免疫反应清除

HBV过程中导致肝细胞损伤

26

TKoCTLTsTHIL、IFN、TNF、RIF肝细胞HBsAgHBeAgHBcAgHLA-1发病机制1、特异性免疫细胞毒性T细胞(CTL)作用B细胞→抗-HBs→清除HBV

27乙型肝炎肝细胞损伤机制

2、靶抗原的作用靶抗原在肝细胞膜表达直接引起肝细胞损伤

3、自身免疫反应对肝细胞特异性脂蛋白(LSP）、肝细胞膜抗原有细胞免疫反应，通过抗体依赖介导的细胞毒作用)

4、细胞因子INF、IL-1、IL-6、TNF激活肝细胞溶酶体的活性发病机制28

HB不同临床表现的发病机制急性免疫功能正常慢性免疫耐受免疫功能低下病毒变异重型二次损伤学说原发性肝损伤细胞免疫反应过强体液免疫过强抗原抗体复合物激活肝内超敏反应（Arthus反应）继发性肝损伤TNFa、I-L1、IL-6、IL-8、TGFß1

血小板激活因子、白三烯等丙型发病机制可能与乙肝相似29五、病理急性肝炎

小叶内肝细胞肿胀，嗜酸性变、脂肪性变。点状、灶性坏死，中央带状坏死。胆管内有胆栓。汇管区浆细胞或淋巴细胞浸润。30急性肝炎肝脏病理31图1汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。图2肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。图3腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。图4终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。急性肝炎32

慢性肝炎肝细胞炎症纤维化轻度点状、灶性变性坏死轻度碎屑样坏死有/无门脉区扩大纤维延伸中度中度碎屑坏死，少量桥形坏死重纤维间隔形成小叶结构大部存在重度广泛桥形坏死，重度碎屑坏死重纤维间隔形成小叶结构紊乱病理33汇管区静脉分支

图慢性肝炎（大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）胆管

34肝纤维化图无肝硬化时的纤维间隔图汇管区纤维化（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。）35图肝硬化（大体照片）图肝硬化（大体照片小视野）图肝硬化（染色后低倍镜照片）36病理

重型肝炎

急性重型肝炎大块肝细胞坏死

亚急性重型肝炎亚大块肝细胞坏死，肝细胞再生，小胆管增生,重度淤胆。慢性重型肝炎慢性肝病的背景伴有亚大块肝细胞坏死。

淤胆型肝炎轻度急性肝炎变化毛细胆管内胆栓形成37亚急性重型肝炎38重型肝炎肝脏病理39图急性重型肝炎1.坏死带扩大，形成V－P间的桥联坏死。2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织

1240重型肝炎肝脏病理生理

肝脏摄取、结合和排泄胆红质的功能下降--黄疸

肝功能衰竭、血氨及毒性物质潴留--肝性脑病

蛋白合成障碍、激素不能灭活----腹水

凝血因子合成障碍----出血

41临床分型

急性肝炎:

急性黄疸型肝炎急性无黄疸型肝炎

慢性肝炎：轻度中度重度

重型肝炎：急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎

淤胆型肝炎：急性淤胆型慢性淤胆型

七、临床表现

42七、临床表现

潜伏期(incubationperiod)

甲型30天（5－45天）乙型70天（30－180天）丙型50天（15－150天）丁型同乙型戊型40天（10－70天）43临床表现

急性病毒性肝炎(acuteviralhepatitis)

可分为急性黄疸型急性无黄疸型

急性黄疸型黄疸前期急起病，发热，明显消化道症状和乏力。平均5－7天。血清转氨酶水平升高。

黄疸期

巩膜皮肤黄染，症状减轻，肝大、质软。

2－6周

恢复期黄疸渐消退，症状缓解，肝功恢复正常。

1月急性无黄疸肝炎

症状轻无黄疸44㈠急性肝炎45临床表现：各型肝炎特点

甲型肝炎/戊型肝炎发热常见急性肝炎乙型肝炎起病缓，常无发热丙型肝炎起病隐匿，症状轻微，黄疸少见，容易慢性化

戊型肝炎：淤胆表现，黄疸深病程较长，尤其是合并妊娠丁型肝炎在HBV感染基础上感染HDV病情重,70％转为慢性

46临床表现慢性肝炎（chronichepatitis）

仅见于乙、丙、丁型肝炎。病程＞6月反复消化道症状、乏力。慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣肝肿大、质中，部分脾肿大。肝功异常。47慢性肝炎（chronichepatitis）轻度症状轻或无,仅血清ALTAST增高重度明显持续的症状慢肝体征除外肝硬化肝功ALB＜32g／L，

TB＞85.5umol/lPTA40-60％中度介于轻度和中度之间临床表现48重型肝炎（severehepatitis

）急性重型（acuteseverehepatitis）

病程2周内迅速出现肝性脑病黄疸加深、肝脏缩小、出血。亚急性重型（subacuteseverehepatitis）

病程15天－24周严重消化道症状、乏力。

TB＞171umol/lPTA＜40%

腹水、肝性脑病、出血。临床表现49

●

慢性重型肝炎（chronicseverehepatitis）临床表现同亚急性重肝有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg携带史

●

淤胆型肝炎（cholestatichepatitis)

可分为急性、慢性淤胆型肝炎肝内梗阻性黄疸为主要表现、黄疸深、持续3周以上症状轻肝功损害轻临床表现5051图瘀斑（手）图瘀点（腹部）52图脐疝图腹壁静脉曲张5354八、实验室检查

肝功能凝血酶元时间PT

血氨肝纤维化指标HAPⅢPC-Ⅳ、LN55肝炎病毒标志物检测各型肝炎病毒抗原、抗体检测(ELISA、RIA)

病毒DNA(PCR检测、斑点杂交)

病毒RNA(RT-PCR)

肝组织病毒标志(免疫组化)

肝活体组织学检查

超声检查

B超彩超实验室检查56九、诊断临床诊断病原诊断

57急性肝炎

(acutehepatitis)

流行病学史病程6个月内症状、体征肝功ALTASTTB异常病原学检测阳性

临床诊断58慢性肝炎（chronichepatitis）

病程＞6月症状有／无慢肝体征肝功异常病原学标志乙、丙、丁型阳性轻、中、重度临床诊断59

重型肝炎

（severehepatitis）

急性重型亚急性重型慢性重型

淤胆型肝炎（cholestatichepatitis)临床诊断60病原学诊断

甲型

血清抗HAV-Igm阳性双份血清抗HAV-IgG转阳粪便HAVHAV-RNA

61病原诊断

乙型

现症HBV感染具有以下任何一项

1、血清HBsAg阳性

2、HBV-DNA阳性

3、抗HBc-IgM阳性

4、肝组织HBcAg／或HBsAg、HBV-DNA阳性62病原诊断

丙型血清抗-HCV-IgM抗-HCVHCV-RNA阳性

丁型血清HBsAg、抗HD-IgM抗HD-IgGHDV-RNA阳性肝组织(免疫组化)HD-Ag或HDV-RNA阳性

戊型血清抗-HEV抗HEV-IgMHEV-RNA阳性粪便HEVHEV-RNA63病理学诊断64急性肝炎

隔离、卧床休息、清淡饮食。保肝治疗支持对症。急性丙型肝炎抗病毒治疗65十、治疗慢性肝炎

动静结合、饮食保肝治疗（解毒、降酶、护肝药物）

抗病毒治疗

适应症HBV高复制HBV-DNA≥10*5拷贝/mlALT≥2×ULN

或10ULN>ALT≥2×ULN(干扰素)HCV-RNA阳性药物α-干扰素（α-IFN)(普通、聚乙二醇干扰素））核苷类拉米夫定(lamivudine等）恩替卡韦(entecavir）替比夫定(telbivudine)

核苷酸类阿德福韦酯（adefovirdipivoxil） 替诺福韦（tenofovir）注意药物副作用禁忌症疗效及耐药监测66治疗:丙型肝炎抗病毒治疗药物方法：IFN-α或IFN-α+病毒唑，联合治疗优于单药治疗PEG-IFN-α优于普通IFN-α-2aPEG-IFN与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案利巴韦林禁忌者单用PEG-IFNα或IFNα今后：蛋白酶抑制剂（已通过临床验证）67十、治疗

免疫调节抗肝纤维化68重型肝炎

综合支持治疗维持水、电解质、酸碱平衡血浆白蛋白针对发病机制治疗促肝细胞再生前列腺素E1肝细胞生长素

改善微循环丹参低分子佑旋糖酐免疫调节胸腺肽病因治疗抗病毒核苷类似物防治并发症：感染、肝性脑病、出血、肝肾综合征人工肝支持系统治疗

（artificialliversupportsystem，ALSS），简称人工肝

肝移植

(livertransplantation)69治疗:重型肝炎

人工肝支持系统70

治疗:淤胆型肝炎（chol