肥胖的现状与对策

肥胖的现状与对策

作为重要的茶疗效成分，未食子酸酯（ecgg）被用作茶的重要疗效成分，对肿瘤、心血管疾病、血脂和氧化的保护作用深受人们喜爱。肥胖是当今全世界所面临的严峻的公共健康问题,消费者需要一种安全有效的治疗剂。近年来,国内外大批科学家的研究证明了EGCG有一定的减肥作用。从近年来的文献看,EGCG对减肥有4条主要机制:1)促进产热,增加能量代谢,增加脂肪的分解,促进脂肪酸的氧化;2)抑制能量摄入,抑制脂肪细胞分化和脂肪生成;3)调控瘦素,抵抗素,抑制糖异生,提高胰岛素敏感性;4)减少脂质吸收,增加脂质排泄。本文就EGCG减肥的机制作综述,为相关营养产品的开发提供理论参考。1ecgg与ppar产生肥胖的原因是一种能量平衡失调的表现。能量的摄入来源于每天的进食,而能量的消耗是机体对外所做的功(体力活动)和机体内部代谢所消耗能量的总和。如果进食获得的能量超过消耗的能量,则会产生肥胖。脂肪分解为脂肪酸和甘油,脂肪酸进一步氧化生成二氧化碳和水,是减少身体脂肪的必经途径。绝大多数研究证实,EGCG能够刺激生热作用,促进能量消耗和促进脂肪酸氧化。也有研究显示EGCG并未刺激机体的能量消耗增多,至少短期补充EGCG并未增加静息代谢率及生热效应。Murase等给高脂喂养的C57BL/6J小鼠补充质量分数0.1%~0.5%的绿茶儿茶素(基本剔除了咖啡因,仅含咖啡因0.1%,含74%EGCG),未发现小鼠食欲的变化,但发现此干预显著减少了高脂喂养小鼠的体重增长,内脏和肝脏的脂肪堆积,显著增加了小鼠肝脏乙酰辅酶A氧化酶(ACO)、脂酰辅酶A脱氢酶(MCAD)mRNA的表达及β-氧化活动,同时,脂肪酸合成酶(FAS)mR-NA的表达未改变,这提示促进脂肪酸氧化是EGCG的主要作用机制。Lee等人的研究表明,EGCG可降低C57BL/6J小鼠的体重和多种脂肪组织质量,呈剂量依赖性。同时脂肪分解氧化的基因肉碱棕榈酰基转移酶-1(CPT-1),线粒体解偶联蛋白2(UCP2),激素敏感性脂肪酶(HSL),脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)显著增高。有研究表明,许多脂肪代谢酶(包括ACO和MCAD)的转录受过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)的调节,ACO,MCAD这类脂代谢酶的表达增加是PPARs对其的转录上调所致。PPARs是核激素受体超家族的一员,在基因水平发挥调控游离脂肪酸的作用,可分为α、β、γ3种亚型。PPARs对脂肪酸敏感并导致转录的变化,改变了对脂肪酸和葡萄糖的利用,同时又控制食物的摄取。PPARγ是脂肪细胞分化的主要调控因子,控制着脂肪生成;PPARβ主要调控BAT脂肪分解相关基因,在诱导节食减肥的过程中有潜在的价值;PPARα的激活则导致脂肪分解和脂肪酸的氧化。对小鼠PPARs基因进行靶向断裂显示PPARα基因主要调节过氧化物酶体的β氧化。PPARα可调节过氧化物酶体β氧化途径中的一些酶类,如ACO、脂酰辅酶A水合酶/脱氢酶多功能酶(HD)、酮乙酰辅酶A硫解酶等。另外被激活的PPARa还可介导载脂蛋白apoAI表达;活化的PPARα促进脂蛋白脂肪酶合成,催化脂蛋白中的甘油三酯脂解成游离脂肪酸。EGCG与PPARα作用机制的研究较少。葛斌对饮食诱导脂肪肝模型大鼠饲喂EGCG后,发现EGCG可明显上调高脂性脂肪肝大鼠肝组织中的磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)、PPARα、胆固醇7α羟化酶(CYP7A)和CPT-ImRNA的表达。日本学者发现饲喂绿茶饮料时可抑制肝脏糖异生,同时上调PPARα的表达;韩国学者认为绿茶提取物在肝脏中作为过氧化物酶体增殖因子的作用是通过激活PPARα。但是,法国的Serisier等人对肥胖犬饲喂绿茶提取物胶囊时,肝脏中PPARα表达水平没有变化,骨骼肌中PPARα的表达水平反而显著增加。美国的Sae等人给高脂喂养的C57bl/6J鼠用EGCG16周,发现EGCG使其骨骼肌PPARα的表达水平增加1.4~1.9倍。在另一项相似的研究中,结果显示EGCG增加了UCP-2和PPARγ的表达,增加了脂肪组织的生热效应和脂肪分化作用,对肝脏和骨骼肌脂肪酸氧化(PPAR-α,CPT-1,ACO)基因却无明显影响。迄今为止,EGCG刺激脂肪分解、氧化和燃烧机制的研究较少,与PPARα作用关系的研究也较少。AMPK是细胞能量的感受器,具有开启关闭和调节能量代谢的“阀门”作用。AMPK是由AMP激活的激酶,当体内ATP减少而AMP增多时,该酶被激活,活化的AMPK激活下游靶蛋白酶,开启分解代谢,关闭合成代谢,使ATP产生增多。在其作用下,脂肪酸氧化增强,脂肪合成抑制;在呼吸链中,AMPK可上调线粒体解耦联蛋白3(UCP3)和一些线粒体氧化酶的表达,促进ATP的生成。在脂肪细胞中,活化的AMP可以磷酸化HSL,使其活性增加,促进脂肪分解。此外,AMPK还与激素、细胞因子协调作用,对下丘脑的摄食中枢和外周组织(脂肪组织、骨骼肌等)进行调节,在整体水平上调控能量的摄入和消耗。有研究表明,日本Murase等人用瞬时转染方法确定所有类型的儿茶素都不是PPARs的生理性配体,因此猜测可能是刺激了内源性配体的产生。有一些研究表明EGCG在抑制脂肪细胞分化的情况下可激活AMPK,但仅有不多的研究显示AMPK在骨骼肌和胰岛β细胞中激活调节下游基因要通过激活PPARα。关于EGCG促进产热和脂肪酸氧化时是否会激活AMPK的研究极少,到目前为止也尚无AMPK直接磷酸化PPARα的证据,那么过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子1(PGC-1)调节的PPARα的激活很可能是脂肪酸代谢的主要机制;代谢感受器AMPK通过磷酸化作用来直接影响PGC-1α活性。尽管这些调节作用及其分子水平结果的生理意义仍不清楚,但最近从不同活体转基因模型的研究可清楚看出AMPK,PGC-1α可能是一个改善代谢适应的协调网络。Sibylle等人通过质谱分析证实AMPK可直接磷酸化PGC-1α的苏氨酸-177和丝氨酸-538,从而调控基因表达及线粒体功能。同时,WooJeLee等人亦发现,AMPK激动剂AICAR在骨骼肌中可刺激PPARα和PGC-1αmRNA的表达。综合以上研究成果,考虑EGCG既可激活AMPK级联反应途径,又可激活PPARs核受体。EGCG刺激脂肪分解、氧化和燃烧的分子机制很可能是EGCG通过活化的AMPK激活PGC-1α,激活核受体PPARα,从而调控ACO、MCAD、CPT-ImRNA等靶基因的表达。2ecgg的药代动力学研究证实,EGCG能够减少食物摄取,抑制脂肪合成酶类和抑制脂肪细胞分化。日本某学者的研究显示EGCG和ECG混合物降低肝脏甘油三酯含量和内脏脂肪堆积,是由于抑制了肝脏脂肪酸合成相关的酶活性,同时伴随有PPARγ和C/EBPα的下降。Lee等人的研究亦表明,EGCG可降低C57BL/6J小鼠的体重和多种脂肪组织质量,呈剂量依赖性,同时白色脂肪组织中,成脂基因PPAR-gamma、C/EBP-alpha、SREBP-1c、aP2、LPL、FAS显著下降。研究证实,以EGCG为主要成分的绿茶提取物可能通过ERKMAPK和Cdk2通路抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化增殖,从而抑制肥胖的发生。亦有研究显示EGCG可能通过下调PI3K/AKT来抑制脂肪合成酶FAS的活性,儿茶素可通过抑制Kruppel2likefactor7(KLF7)的表达,上调脂蛋白的表达,降低脂肪酸合成酶的活性,从而抑制脂肪酸的合成。除抑制脂肪酸合成外,韩国研究人员通过体外细胞培养发现,EGCG在抑制3T3-L1前脂肪细胞分化时可激活AMPK,通过产生ROS来诱发;另一组研究人员同样发现,EGCG抑制脂肪细胞分化、脂质堆积时伴随着GPDH活性下降,PPARγ2和C/EBPα表达的抑制,并涉及了ROS诱发AMPK的激活。3ecgg的生理作用Kao等在大鼠腹腔注射EGCG,发现EGCG可通过瘦素受体依赖途径调节大鼠食欲,减少食物的摄取。韩超等人的研究表明EGCG通过提高SD大鼠下丘脑中瘦素的水平,发挥其控制体重、减肥的作用。瘦素是肥胖基因(ob)的编码产物,可通过与下丘脑的瘦素受体结合来调节下丘脑的体重调节中枢,引起食欲降低,还可以上调激素敏感脂肪酶(HSL的表达)编码基因,从而刺激脂肪组织中甘油三酯的水解。此外,瘦素可以增加脂肪细胞、骨骼肌和心肌的脂肪酸氧化过程中所涉及的关键酶如CPT1和MCAD基因的表达。抵抗素是脂肪细胞专有分泌的激素,能够引起胰岛素抵抗,减少脂肪细胞的分化。EGCG能够以剂量和时间依赖性地抑制3T3-Ll脂肪细胞中的抵抗素的mRNA和蛋白的表达。美国学者证实EGCG可通过生成的ROS激活CaMKK,进而激活AMPK途径来抑制