中医对酒精性肝病的发病机制及防治

中医对酒精性肝病的发病机制及防治

酒精性肝病（ald）是指因长期饮酒而导致的酒精性肝脏损伤，包括酒精肝脏炎、酒精肝脏炎和酒精肝硬化。本病属中医酒疸、积聚、胁痛、臌胀等病范畴。我国12亿人中饮酒者约3亿,流行病学调查证实,酒精性肝病发病率约占饮酒者的20%,估计该病患者已过1000万,开展酒精性肝病的防治研究十分必要。现将近年来中医药研究进展综述如下。1关于ald发病机制的研究1.1酒精性肝损伤的发生机制1.1.1乙醇和乙醛的毒性作用过去认为ALD单纯是由于营养不良的原因造成的,但最近的研究证实,乙醇和乙醛的直接毒性作用是导致ALD的主要因素。研究认为,乙醇的肝毒性是由于乙醇脱氢酶介导过度产生还原型腺嘌呤二核苷酸及具有高度毒性的乙醛的结果。也就是说,乙醇在代谢的过程中,发生了异常的氧化还原反应,氧化型辅酶I(NAD+)转变为还原型辅酶I(NADH),而NADH/NAD+比值增高及乙醛所致的代谢紊乱是肝细胞损伤和加重的主要原因。由于NADH及乙醛增多而抑制了脂肪酸的β氧化,可引起酒精性脂肪肝。NADH增多促使丙酮酸转化为乳酸,引起高乳酸血症,使脯氨酸大量增多,刺激胶原合成,导致肝小叶内纤维组织不断增生。乙醛为一高活性物质,可与肝细胞成分结合产生毒性,研究表明乙醛比乙醇对肝脏毒性更强,与酒精性肝损伤的发展密切相关。1.1.2免疫反应与ALDALD患者普遍存在体液免疫和细胞免疫的异常。如酗酒者的迟发性过敏反应损害,体外促细胞分裂剂应答降低,循环T细胞减少,肝内CD+44+与CD+88+T细胞减少,通过酒精透明小体表达的体外淋巴因子生成减少,以及自发性细胞介导的细胞毒性作用增强现象,均已在体外获得证明。肝细胞胞浆内的Mallory小体,是乙醇及其代谢产物使肝细胞内的透明蛋白变性所致,而Mallory小体被认为是ALD的一种永久性的抗原刺激物。此外,ALD患者肝活检发现血窦内有IgA的连续沉积,而此现象是ALD的特殊病理现象。还有人认为,酒精及其代谢产物的这种持续存在的免疫反应可能是急性酒精性肝炎发展成为慢性酒精性肝硬化的重要原因。1.1.3自由基的损害作用和脂质过氧化动物实验表明,乙醇引起的肝微粒体自由基产生增多及乙醛通过与半胱氨酸、谷胱甘肽相互作用及内源性维生素E消耗促进脂质过氧化。氧自由基除直接损伤肝细胞外,还可以通过增加肝细胞对脂质过氧化的敏感性,引起肝细胞损伤。另外,还发现自由基,可以在肝细胞膜上与CYPIIE1结合引起抗体依赖的细胞毒作用,使肝细胞损伤,导致酒精性肝病的病理变化。肝细胞内谷胱甘肽能清除自由基,有效地防止脂质过氧化,而乙醛能与谷胱甘肽及其半胱氨酸的-SH基迅速结合形成复合物,降低细胞内谷胱甘肽的浓度,使肝内自由基及脂质过氧化物堆积,损伤肝细胞膜,攻击DNA。1.1.4炎症介质和细胞因子作用长期酗酒,乙醇可以通过抑制枯否细胞的解毒能力和(或)增加胃肠道粘膜的通透性,导致内毒素血症。内毒素不但与酒精性肝损伤的严重程度相关,而且调节着实验性ALD中血栓素的产生。目前认为,内毒素主要作用于肝内枯否细胞,诱导血栓素的产生。血栓素A2(TXA2)是潜在的血管收缩剂和血小板聚集因子,长期摄入乙醇,肝脏对氧的利用障碍和氧消耗量增加,肝窦血管收缩更加重了肝脏氧缺乏,进一步引起肝脏损伤。肿瘤坏死因子是一种分子量为17000Da的蛋白质,对炎症反应、脂质代谢作用都有影响。TNF-a与早期酒精性肝损伤有关。Khoruts报道,酒精性肝炎病人循环中TNF-a水平增高,且TNF-a与酒精性肝损伤的生化指数相关。与酒精性肝病发病密切相关的白介素主要有IL-1a、IL-6和IL-8。酒精性肝炎病人不但循环中IL-1a和IL-6水平显著增高,而且两者的浓度与酒精性肝损伤的严重程度有关。另外,乙肝病毒感染、遗传因素与ALD的发病也有密切关系。1.2酒精性肝损伤之证酒精性肝病中医虽无此病名,但早在《金匮要略·黄疸病脉症并治》中记载的酒疸就类似于西医学的酒精性肝病。又如《症因脉治·内伤黄疸》有:“酒疸之因,其人以酒为事,或饮时浩饮,大醉当风入水,兼以膏粱积热,互相蒸酿,则酒疸之证成矣。”指出了酒疸的成因及病理。近年来各地学者对酒精性肝病的病理进行了系统论述。张明雪认为多因平素多饮、嗜食肥甘厚腻,停宿中焦,影响脾胃运化,酒湿生痰,痰阻气机,肝脾同病,而成气滞湿阻之变;气病及血,气滞血瘀;若湿邪不化,中阳受损,渐累肾阳则水邪泛滥,终致肝脾肾功能失调,气血水停留体内而转臌胀之变;若痰湿中阻,日久化热,湿热胶结,蕴于肝胆,使胆汁外溢,遂成黄疸。王天舒等认为,酒精性脂肪肝的形成多因湿热酒毒内蕴易伤肝胆,损伤脾胃,导致气机郁滞、血脉瘀阻、痰浊内生,气血痰互结于胁下形成痞块。综观各地医家,依据本病的发病特点,将其病机及演变分为三个过程。早期:过量饮酒,酒毒湿热之邪蕴积中焦,伤及脾胃,脾胃失运,湿浊内生,湿热蕴结,或停于脘腹,或阻于胁下,而出现胃痞、胁痛等伤酒之证,此时病及肝、胃、脾;中期:纵酒日久致痰湿内蕴,阻于中焦,土壅木郁,气机不畅,渐则气滞血瘀,气、血、痰互结,阻于腹中,停于胁下则为痞块,此时肝、脾、肾俱损,而成本虚标实之证。肝伤则气滞血瘀,脾伤则痰湿蕴结,肾伤则水湿内停,气、血、水凝聚腹中而成酒臌。在发病过程中,若湿浊内阻,郁而发黄,则为“酒疸”。2ald治疗2.1酒精性肝炎的饮食戒酒是防治酒精性肝病的根本原则。戒酒后酒精性脂肪肝可于数月内消失,酒精性肝炎在临床、病理上都可明显改善。伴有凝血酶原活动度降低和腹水时,病程可反复,但最终仍可缓解。酒精性肝病的饮食,以清淡新鲜、富含营养、易消化吸收、维生素含量丰富为原则,高热量饮食可减少酒精性肝炎死亡率,所以饮食对酒精性肝病的治疗也很重要。另外,可选用食疗方进行饮食调治,如茵陈粥(茵陈、粳米各60g,白糖适量)、赤小豆苡米粥(赤小豆、薏苡仁各50g,熬成粥,有健脾利湿解毒作用)。2.2中医治疗酒精性肝损伤的临床研究根据其病理发展,酒精性肝病大致分如下证型进行治疗:(1)湿热蕴结者,治宜清热利湿,方选茵陈蒿汤加减(茵陈30g,栀子、茯苓各15g,大黄、车前草、厚朴各10g);(2)胆热瘀积者,治宜清肝利胆退黄,方选清胆汤加减(柴胡、黄芩、姜半夏、枳实、大黄各10g,金银花15g,蒲公英、茵陈各20g,丹参、金钱草各30g);(3)肝郁血瘀者,治宜活血化瘀,方选膈下逐瘀汤加减(柴胡、当归、桃仁各10g,五灵脂、穿山甲各15g,土鳖虫12g,丹参、大腹皮各20g);(4)肝郁脾虚者,治宜疏肝健脾,方选逍遥散加减(柴胡、白术、薄荷各10g,白芍、当归、茯苓各15g,生姜、甘草各6g);(5)脾阳不足者,治宜温补脾胃,化气行水,方选实脾饮合茵陈术附汤(附子、干姜、白术、厚朴、木香、草果仁各10g,大腹皮、车前草各15g,甘草6g);(6)肝肾阴虚者,治宜滋补肝肾,活血利水,方选一贯煎合膈下逐瘀汤加减(生地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、牡丹皮、栀子、当归各12g,白芍15g,柴胡、延胡索、川芎、桃仁、红花各10g)。不少报道用专方治疗酒精性脂肪肝取得了较好疗效。如侯留法等对32例经肝活检证实为酒精性脂肪肝患者口服酒肝康汤,随证加减。对照组21例口服复方胆碱片2片、复方维生素3g,每天3次,1个月为1个疗程。结果治疗组总有效率为93.5%,对照组为71.43%(P<0.01)。认为酒精性脂肪肝给予解毒、疏肝、活血及渗湿化痰等中药可收到好的效果。王天舒等应用解酒保肝汤治疗酒精性脂肪肝23例,总有效率为91.3%。临床观察表明能明显改善酒精性脂肪肝患者自觉症状、B超及实验室有关化验指标,推测有保护肝细胞、调节脂肪代谢的作用。贾秀琴应用加味温胆汤治疗酒精性脂肪肝38例,总有效率94.74%。强调治疗时应重视痰湿、瘀血、气滞。陈全寿等采用软肝消水汤(葛根20g,生黄芪50g,扁豆、海藻、鸡内金、土鳖虫、青皮、丹参各10g,青黛6g,白术、泽泻、莱菔子、昆布、柴胡、泽泻各15g,茵陈18g)治疗酒精性肝硬化腹水25例,效果显著。认为本病本虚标实,治疗上不可贪求峻烈,攻伐过度,必伤正气,重加其疾;而应功补兼施,从整体出发,调理气血阴阳,改善肝脾肾三脏功能。叶永安等认为,中医药治疗酒精性肝病研究思路,早期宜调肝理气、化湿、清热解毒;中期重在调肝理气、活血化痰消积;晚期在行气活血、化湿利水的同时要兼顾正虚的一面,在辨证的基础上,酌加补气、温阳、滋阴之品。3酒精性肝损伤的防治任长庆等对48只昆明种小白鼠,用酒精致肝损害,1%麦饭石溶液腹腔注射,对肝脏进行病理形态观察,研究结果表明,麦饭石能使肝细胞及枯否细胞明显增生,具有增强机能、促进肝细胞新陈代谢、能量代谢作用;麦饭石具有促进细胞内酒精代谢、减少酒精对肝脏损害,对肝细胞有一定的保护作用;麦饭石还能分解脂肪滴在血液中沉积,促进脂质代谢,能预防肝脂肪变性。河福全等利用给大鼠灌胃白酒、橄榄油、吡唑的方法建立的动物模型,探讨酒精对肝脏的损害机制,同时观察中药小柴胡汤对酒精性肝损伤的防治效果。结果表明,小柴胡汤对酒精性肝损伤具有良好的防治作用。叶永安等采用给大鼠灌饮白酒,喂食营养不良饲料方法建立动物模型,观察中药慢肝消对酒精性肝损伤的防治作用。结果提示,慢肝消具有抗炎、抗脂肪变及保护细胞膜等作用。另外,日本学者对汉方治疗酒精性肝损害、脂肪肝也进行了大量的实验。门奈丈之等人就如何对酒精性肝损害进行预防,做了有关实验。将Wistar系大鼠(150g)随机分为四组:C组用对照食饲养,E组用酒精食饲养,S组用酒精食加小柴胡汤500mg/kg饲养,G组用酒精食加谷胱甘肽50mg/kg饲养。经6周后,再禁食16h,然后处死。通过生化学测定血、肝组织中的谷胱甘肽量、过氧化脂质量,肝线粒体乙醛脱氢酶。证明小柴胡汤对大鼠酒精性脂肪肝及氧化脂